Las células madre endoteliales ( CME ) son uno de los tres tipos de células madre que se encuentran en la médula ósea . Son multipotentes , lo que describe la capacidad de dar lugar a muchos tipos de células, mientras que una célula madre pluripotente puede dar lugar a todos los tipos. Las CME tienen las propiedades características de una célula madre: autorrenovación y diferenciación. Estas células madre progenitoras, CME, dan lugar a células progenitoras , que son células madre intermedias que pierden potencia. Las células madre progenitoras se comprometen a diferenciarse a lo largo de una vía de desarrollo celular particular. Las CME finalmente producirán células endoteliales (CE), que crean el endotelio de paredes delgadas que recubre la superficie interna de los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos . [1] Los vasos sanguíneos incluyen arterias y venas . Las células endoteliales se pueden encontrar en todo el sistema vascular y también juegan un papel vital en el movimiento de los glóbulos blancos [2]
Al principio se pensó que las células endoteliales provenían de tejidos extraembrionarios porque se observaron vasos sanguíneos en los embriones de aves y mamíferos. Sin embargo, después del análisis histológico, se vio que las células endoteliales se encontraban solo en el embrión. Esto significa que los vasos sanguíneos provienen de una fuente intraembrionaria, el mesodermo. [3] Dado que estas células provienen del mesodermo, pueden convertirse en una amplia variedad de cosas diferentes que se encuentran en muchas partes diferentes del cuerpo. [2]
Las CE derivadas de células madre son el comienzo de la vasculogénesis . [4] La vasculogénesis es la nueva producción de una red vascular a partir de células progenitoras mesodérmicas. Esto se puede distinguir de la angiogénesis , que es la creación de nuevos capilares a partir de vasos que ya existen a través del proceso de división o brotación. [5] Esto puede ocurrir " in vitro " en cuerpos embrionarios (EB) derivados de células madre embrionarias; este proceso en EB es similar a la vasculogénesis " in vivo ". Los factores de señalización importantes para la vasculogénesis son TGF-β , BMP4 y VEGF , todos los cuales promueven que las células madre pluripotentes se diferencien en mesodermo, células progenitoras endoteliales y luego en endotelio maduro. [4] Es importante hablar más sobre la vasculogénesis porque esto es lo que hace que las CE sean diferentes de otros tipos de células que se encuentran en el cuerpo. Durante la vasculogénesis , el corazón y el plexo vascular se forman mientras el organismo aún es un embrión, en comparación con la angiogénesis que es esencialmente la extensión de este. [6] Otra diferencia importante entre los dos procesos de formación es que la vasculogénesis se origina a partir de los hemangioblastos , que provienen del mesodermo . [6] También hay diferencias que ocurren en las vías de señalización de estas dos vías que las hace notablemente diferentes.
Está bien establecido que la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) es importante para las respuestas celulares como la mitogénesis , el crecimiento celular , la proliferación, la angiogénesis y la diferenciación. IGF1 e IGF2 aumentan la producción de células endoteliales en el EB. Un método que emplea IGF para aumentar la vasculogénesis es la regulación positiva de VEGF. El VEGF no solo es fundamental para que las células del mesodermo se conviertan en células endoteliales, sino también para que las células epiteliales pulmonares se diferencien en endotelio maduro. Comprender este proceso puede conducir a una mayor investigación en regeneración vascular. [4]
Las células madre tienen la capacidad única de hacer copias idénticas de sí mismas. Esta propiedad mantiene células no especializadas e indiferenciadas dentro del cuerpo. La diferenciación es el proceso por el cual una célula se vuelve más especializada. Para las células madre, esto generalmente ocurre a través de varias etapas, cuando una célula prolifera dando lugar a células hijas que están más especializadas. [7] Por ejemplo, una célula progenitora endotelial (EPC) es más especializada que una ESC, y una EC es más especializada que una EPC. Cuanto más especializada es una célula, más diferenciada está y, como resultado, se considera que está más comprometida con un cierto linaje celular. [7] La autorrenovación de las células madre es un proceso extremadamente importante que es una forma en que los organismos reemplazan las células que ya no funcionan correctamente. La autorrenovación es esencial para mantener el funcionamiento adecuado y eficiente del organismo. El proceso de autorrenovación ocurre debido a las señales que las células reciben del medio ambiente y las cosas que la célula expresa al medio ambiente (Fuchs y Chen 2013). Las señales y los receptores deben funcionar correctamente en todo momento para que las células sepan qué deben hacer (Fuchs y Chen 2013). Como se ha dicho antes, el funcionamiento adecuado del sistema de autorrenovación es esencial para que el organismo viva una vida larga y saludable.
Los vasos sanguíneos están formados por una fina capa de células endoteliales. Como parte del sistema circulatorio , los vasos sanguíneos desempeñan un papel fundamental en el transporte de sangre por todo el cuerpo. En consecuencia, las células endoteliales tienen funciones únicas, como la filtración de líquidos, la homeostasis y el tráfico de hormonas. Las células endoteliales son la forma más diferenciada de una célula endotelial. La formación de nuevos vasos sanguíneos se produce mediante dos procesos diferentes: vasculogénesis y angiogénesis . [8] Cuando se produce la vasculogénesis , las células se transforman en diferentes versiones a lo largo del proceso para finalmente convertirse en los primeros vasos sanguíneos. [9] El paso de las células por etapas de una forma a otra es una de las principales diferencias entre la vasculogénesis y la angiogénesis . El proceso de angiogénesis forma nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos que ya han pasado por la vasculogénesis . [9] La primera requiere la diferenciación de las células endoteliales a partir de los hemangioblastos y luego la organización adicional en una red capilar primaria. La segunda ocurre cuando se construyen nuevos vasos a partir de vasos sanguíneos preexistentes. [8]
El sistema vascular se compone de dos partes: 1) Vasculatura sanguínea 2) Vasos linfáticos
Ambas partes están formadas por células endoteliales que muestran una expresión diferencial de varios genes. Un estudio demostró que la expresión ectópica de Prox-1 en las células endoteliales vasculares (CEV) indujo un tercio de la expresión génica específica de las CEV. Prox-1 es un factor de transcripción homeobox que se encuentra en las CEV linfáticas (CEV). Por ejemplo, las CEV que fueron inducidas a expresar Prox-1 expresaron ARNm específicos como VEGFR-3 y p57Kip2. [10]
Los factores de crecimiento endotelial vascular específicos del sistema linfático VEGF-C y VEGF-D funcionan como ligandos del receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-3). La interacción ligando-receptor es esencial para el desarrollo normal de los tejidos linfáticos. [11]
El gen Tal1 se encuentra específicamente en el endotelio vascular y en el cerebro en desarrollo.[5] Este gen codifica la estructura básica hélice-bucle-hélice y funciona como un factor de transcripción. Los embriones que carecen de Tal1 no logran desarrollarse más allá del día embrionario 9,5. Sin embargo, el estudio descubrió que Tal1 es en realidad necesario para la remodelación vascular de la red capilar, en lugar del desarrollo endotelial temprano en sí. [11]
La quinasa hepática fetal-1 (Flk-1) es una proteína receptora de superficie celular que se utiliza comúnmente como marcador para células madre embrionarias y células madre embrionarias. [7]
CD34 es otro marcador que se puede encontrar en la superficie de las células madre embrionarias y las células madre epiteliales. Es característico de las células madre hematopoyéticas , así como de las células madre musculares. [7]
Los dos linajes que surgen de las células madre hematopoyéticas y de las células progenitoras hematopoyéticas (CPH) forman el sistema circulatorio sanguíneo. Las células madre hematopoyéticas pueden autorrenovarse y son células multipotentes que dan lugar a eritrocitos (glóbulos rojos), megacariocitos / plaquetas , mastocitos , linfocitos T , linfocitos B , células dendríticas , células asesinas naturales , monocitos / macrófagos y granulocitos . [12] Un estudio descubrió que en las etapas iniciales de la embriogénesis del ratón, que comienzan en el día embrionario 7,5, las CPH se producen cerca del sistema vascular emergente. En las islas de sangre del saco vitelino, las CPH y los linajes de EC emergen del mesodermo extraembrionario casi al unísono. Esto crea una formación en la que los eritrocitos tempranos están envueltos por angioblastos y juntos dan lugar a EC maduras. Esta observación dio lugar a la hipótesis de que los dos linajes provienen del mismo precursor, denominado hemangioblasto . [11] Aunque existen evidencias que corroboran la existencia de un hemangioblasto, su aislamiento y localización exacta en el embrión ha sido difícil de precisar. Algunos investigadores han encontrado que las células con propiedades de hemangioblasto se han localizado en el extremo posterior de la línea primitiva durante la gastrulación . [3]
En 1917, Florence Sabin fue la primera en observar que los vasos sanguíneos y los glóbulos rojos en el saco vitelino de los embriones de pollo se producen en estrecha proximidad y en el mismo momento. [13] Luego, en 1932, Murray detectó el mismo evento y creó el término "hemangioblasto" para lo que Sabin había visto. [14]
Es importante que estas células madre hematopoyéticas puedan autorenovarse porque el cuerpo humano necesita miles de millones de nuevas células hematopoyéticas todos los días. [15] Si las células no pudieran hacer esto, los humanos no podrían sobrevivir. Hubo un experimento que se realizó con embriones de codorniz en sacos vitelinos de pollo que arrojó resultados completamente opuestos al experimento realizado por Sabin. En este experimento, se descubrió que los progenitores del saco vitelino solo contribuían en una pequeña cantidad a la hematopoyesis en comparación con el embrión. [16] Este experimento también mostró que las células sanguíneas que se producían en el saco vitelino no estaban presentes cuando el ave nació. [16] Con el tiempo se han realizado experimentos que aumentan la confusión sobre si las células sanguíneas y los glóbulos rojos están relacionados en el saco vitelino y el embrión.
Otra evidencia que corrobora los hemangioblastos proviene de la expresión de varios genes como CD34 y Tie2 por ambos linajes. El hecho de que esta expresión se observara tanto en los linajes de EC como de HPC llevó a los investigadores a proponer un origen común. Sin embargo, los marcadores endoteliales como Flk1/VEGFR-2 son exclusivos de las EC pero impiden que las HPC progresen a una EC. Se acepta que las células VEGFR-2+ son un precursor común para HPC y EC. Si se elimina el gen Vegfr3 , la diferenciación tanto de HPC como de EC se detiene en los embriones. VEGF promueve la diferenciación de angioblastos; mientras que, VEGFR-1 impide que el hemangioblasto se convierta en una EC. Además, el factor de crecimiento básico de fibroblastos FGF-2 también participa en la promoción de angioblastos desde el mesodermo. Después de que los angioblastos se comprometen a convertirse en una EC, los angioblastos se reúnen y reorganizan para ensamblarse en un tubo similar a un capilar. Los angioblastos pueden viajar durante la formación del sistema circulatorio para configurar las ramas y permitir el flujo sanguíneo direccional. Los pericitos y las células musculares lisas rodean las células endoteliales cuando se están diferenciando en estructuras arteriales o venosas. Al rodear a las células endoteliales se crea un soporte que ayuda a estabilizar los vasos, conocido como lámina basal pericelular . Se sugiere que los pericitos y las células musculares lisas provienen de las células de la cresta neural y del mesénquima circundante . [11]
Las células madre embrionarias y las células madre embrionarias finalmente se diferencian en células madre embrionarias. El endotelio secreta factores solubles para regular la vasodilatación y preservar la homeostasis . [17] Cuando hay alguna disfunción en el endotelio, el cuerpo intenta reparar el daño. Las células madre embrionarias residentes pueden generar células madre embrionarias maduras que reemplazan a las dañadas. [18] Sin embargo, la célula progenitora intermedia no siempre puede generar células madre embrionarias funcionales. Esto se debe a que algunas de las células diferenciadas pueden tener simplemente propiedades angiogénicas. [18] La célula madre embrionaria emplea muchos mecanismos de protección diferentes cuando se produce una disfunción endotelial. La razón por la que se emplean tantos mecanismos es para que el cuerpo esté protegido lo mejor posible y pueda responder a cualquier tipo de patógeno que invada el cuerpo durante esta disfunción.
Los estudios han demostrado que cuando se produce un traumatismo vascular, las células progenitoras endoteliales circulantes (CEP) y las células progenitoras endoteliales circulantes (CEP) son atraídas al sitio debido a la liberación de quimiocinas específicas . [19] Las CEP se derivan de las células progenitoras endoteliales circulantes dentro de la médula ósea, y la médula ósea es un reservorio de células madre y progenitoras. Estos tipos de células aceleran el proceso de curación y previenen complicaciones adicionales como la hipoxia al reunir los materiales celulares para reconstruir el endotelio. [19]
La disfunción endotelial es una característica prototípica de la enfermedad vascular, que es común en pacientes con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico . [20] Además, existe una relación inversa entre la edad y los niveles de EPC. La disfunción endotelial inversa también ocurre cuando se tratan otros factores de riesgo. [21] Con una disminución de EPC, el cuerpo pierde su capacidad de reparar el endotelio. [18]
El uso de células madre para el tratamiento se ha convertido en un interés creciente en la comunidad científica. Distinguir entre una ESC y su progenitor intermedio es casi imposible, [7] por lo que ahora se están realizando investigaciones amplias sobre las EPC. Un estudio mostró que la exposición breve al sevoflurano promovió el crecimiento y la proliferación de EPC. [22] El sevoflurano se utiliza en anestesia general, pero este hallazgo muestra el potencial para inducir progenitores endoteliales. El uso de células madre para terapias de reemplazo celular se conoce como " medicina regenerativa ", que es un campo en auge que ahora está trabajando en el trasplante de células en lugar de tejidos u órganos más grandes. [22] Hubo otro estudio realizado que también mostró que después de la exposición al sevoflurano , las EPC pudieron adherirse mejor a las células endoteliales. [23] Al combinar los resultados de ambos estudios, los resultados muestran que el sevoflurano pudo mejorar la función de las EPC significativamente en tres áreas de interés diferentes.
En la investigación del cáncer es importante entender más sobre las células madre embrionarias. Los tumores inducen la angiogénesis, que es la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estas células cancerosas lo hacen secretando factores como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y reduciendo la cantidad de PGK, una enzima anti-VEGF. El resultado es una producción descontrolada de beta-catenina , que regula el crecimiento celular y la movilidad celular. Con una beta-catenina descontrolada, la célula pierde sus propiedades adhesivas. A medida que las células madre embrionarias se agrupan para crear el revestimiento de un nuevo vaso sanguíneo, una sola célula cancerosa puede viajar a través del vaso hasta un sitio distante. Si esa célula cancerosa se implanta y comienza a formar un nuevo tumor, el cáncer ha hecho metástasis. [24] Las células cancerosas tampoco tienen que viajar a un sitio distante, también pueden permanecer en un lugar y esto se conoce como tumor benigno. Los tumores metastásicos son una forma mucho más severa de cáncer porque los tumores deben tratarse en muchos lugares diferentes, en comparación con un solo lugar cuando el tumor es benigno.
Las células madre siempre han sido de gran interés para los científicos debido a sus propiedades únicas que las hacen diferentes a cualquier otra célula del cuerpo. En general, la idea se reduce a aprovechar el poder de la plasticidad y la capacidad de pasar de una célula no especializada a una célula diferenciada altamente especializada. Las células madre embrionarias desempeñan un papel increíblemente importante en el establecimiento de la red vascular que es vital para un sistema circulatorio funcional. En consecuencia, las células madre embrionarias están en estudio para determinar el potencial para el tratamiento de la enfermedad cardíaca isquémica . [25] Los científicos todavía están tratando de encontrar una manera de distinguir definitivamente la célula madre de la progenitora. En el caso de las células endoteliales, incluso es difícil distinguir una EC madura de una EPC. Sin embargo, debido a la multipotencia de la ESC, los descubrimientos realizados sobre las EPC serán paralelos o subestimarán los poderes de la ESC. [25]
Existen varios modelos que se utilizan para estudiar la vasculogénesis. Los embriones de aves y de Xenopus laevis son buenos modelos. Sin embargo, los embriones de pez cebra y de ratón se utilizan ampliamente para observar fácilmente el desarrollo de los sistemas vasculares y para reconocer partes clave de la regulación molecular cuando las células endoteliales se diferencian. [3]