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Fagolisosoma

En biología , un fagolisosoma , o endolisosoma , es un cuerpo citoplasmático formado por la fusión de un fagosoma con un lisosoma en un proceso que ocurre durante la fagocitosis . La formación de fagolisosomas es esencial para la destrucción intracelular de microorganismos y patógenos . Tiene lugar cuando las membranas del fagosoma y del lisosoma "chocan", momento en el que el contenido lisosomal, incluidas las enzimas hidrolíticas , se descarga en el fagosoma de manera explosiva y digiere las partículas que el fagosoma había ingerido. Algunos productos de la digestión son materiales útiles y se trasladan al citoplasma; otros se exportan por exocitosis .

Proceso de fagocitosis que muestra la formación de un fagolisosoma. El lisosoma (mostrado en verde) se fusiona con el fagosoma para formar un fagolisosoma.

La fusión de membranas del fagosoma y el lisosoma está regulada por la proteína Rab5 , [1] una proteína G que permite el intercambio de material entre estos dos orgánulos pero impide la fusión completa de sus membranas. [1]

Cuando el fagosoma y el lisosoma interactúan entre sí, forman un fagolisosoma completamente desarrollado. Un fagolisosoma completamente desarrollado consta de propiedades digestivas y asépticas. El propósito de los fagolisosomas es actuar como una barrera protectora. Es una línea de defensa que mata las bacterias patógenas que pueden haber pasado desapercibidas para las otras células del sistema inmunológico. El espacio extracelular que rodea al lisosoma es muy ácido, lo cual es importante para la degradación porque la mayoría de las células no pueden soportar un entorno ácido y morirán, con la excepción de unas pocas. [2]

Función

Los fagolisosomas funcionan reduciendo el pH de su entorno interno. El fagolisosoma se vuelve cada vez más ácido a través de la acción de las bombas de protones V-ATPasa, alcanzando un pH tan bajo como 4,5-5,0. [3] Este entorno ácido es esencial para la activación de las enzimas hidrolíticas y la desnaturalización de las proteínas microbianas. [4] Esto sirve como un mecanismo de defensa contra los microbios y otros parásitos dañinos y también proporciona un medio adecuado para la actividad enzimática degradativa. [5]

Los microbios son destruidos dentro de los fagolisosomas por una combinación de procesos oxidativos y no oxidativos. El proceso oxidativo, también conocido como explosión respiratoria , incluye la producción "no mitocondrial " de especies reactivas de oxígeno . [6]

Al reducir el pH y las concentraciones de fuentes de carbono y nitrógeno , los fagolisomas inhiben el crecimiento de los hongos . Un ejemplo es la inhibición de las hifas en Candida albicans . [7]

En los neutrófilos humanos , los fagolisosomas destruyen los patógenos también produciendo ácido hipocloroso . [8]

Etapas de la fagocitosis y formación de fagolisosomas

La fagocitosis y la formación de fagolisosomas se pueden dividir en varias etapas discretas, cada una de las cuales involucra procesos celulares y actores moleculares específicos:

  1. Reconocimiento de señales: El proceso comienza con la exposición de una señal en la partícula o célula objetivo. Esta señal, a menudo denominada señal de "cómeme", es reconocida por los receptores en la superficie del fagocito . [9] Luego, el fagocito engulle el patógeno o partícula extracelular, atrapándolo dentro de su membrana.
  2. Formación de la copa fagocítica: tras el reconocimiento de la señal, se reclutan receptores adicionales al sitio y la membrana plasmática del fagocito comienza a extenderse alrededor del objetivo, formando una estructura llamada copa fagocítica. [9]
  3. Formación del fagosoma: una vez que la copa fagocítica ha rodeado casi por completo el objetivo, las extensiones de la membrana se sellan entre sí, formando un fagosoma intacto que contiene el material engullido. [9]
  4. Maduración del fagosoma: el fagosoma recién formado atraviesa una serie de transiciones similares a la maduración del endosoma . Este proceso implica el reciclaje de los receptores fagocíticos y la acidificación gradual del lumen del fagosoma. [9] Durante esta etapa, el fagosoma avanza hacia el citosol.
  5. Formación del fagolisosoma: el fagosoma en maduración se fusiona con los lisosomas y forma un fagolisosoma. Esta fusión libera enzimas hidrolíticas en el fagosoma, lo que inicia la degradación del material engullido. [9]
  6. Degradación de la carga: dentro del fagolisosoma comienza la degradación de la carga, que suele comenzar con la ruptura de la membrana de la carga. Las hidrolasas lisosomales descomponen progresivamente el contenido en moléculas más pequeñas, revelando componentes celulares como carbohidratos , lípidos y proteínas . [9]
  7. Resolución del fagolisosoma: en la etapa final, el fagolisosoma puede experimentar una tubulación, liberando vesículas que pueden reformar los lisosomas o facilitar una mayor degradación de la carga. Este proceso es crucial para reciclar los componentes del fagolisosoma y completar la degradación de los materiales engullidos. [9]

El destino del material digerido puede variar: puede morir por apoptosis , ser engullido por los macrófagos o presentarse a las células T para inducir una reacción inmunitaria. [4]

Curiosamente, algunas proteínas participan en múltiples etapas de este proceso, lo que indica una superposición mecanicista entre estos pasos aparentemente discretos. [9] Todo el proceso está regulado por proteínas conservadas implicadas en el reconocimiento, la absorción y el procesamiento de los desechos extracelulares.

La investigación con organismos modelo, en particular Caenorhabditis elegans , ha sido fundamental para identificar los actores moleculares involucrados en estas etapas y ordenarlos en vías distintas. [10] C. elegans ofrece varias ventajas para estudiar la fagocitosis, incluida la capacidad de observar el proceso en animales vivos con cargas endógenas in situ . [11] El tiempo predecible de muerte celular y engullimiento en C. elegans permite obtener imágenes con lapso de tiempo de cada paso a nivel de célula individual. [12]

Resolución de fagolisosomas

La resolución de los fagolisosomas es la etapa final del proceso fagocítico, que implica la descomposición del material engullido y el reciclaje de los componentes fagolisosomales. La mayoría de los estudios no muestran el proceso de fagocitosis hasta su finalización, sino que utilizan la fusión de los lisosomas o la acidificación del lumen de los fagolisosomas como puntos finales. [9] Además, esta etapa de resolución se comprende menos en comparación con las fases anteriores de la fagocitosis, ya que puede llevar una cantidad significativa de tiempo. Mientras que la engullido y la maduración del fagosoma pueden ocurrir en minutos, la degradación de la carga fagolisosomal puede tardar horas en completarse. [13]

Proceso de Resolución

Transporte de aminoácidos y resolución del fagolisosoma en tres etapas: (A) Dentro del fagolisosoma, las hidrolasas descomponen las proteínas en aminoácidos, representados por puntos rosados ​​y azules. Los transportadores de aminoácidos, como LAAT-1 (mostrado en rosa) y SLC-36.1 (mostrado en azul), exportan estos diferentes aminoácidos desde el lumen del fagolisosoma al citosol. (B) Los aminoácidos exportados activan mTOR (representado en verde). Esta activación conduce a la tubulación mediada por ARL-8. Es probable que ARL-8 (mostrado en rojo) interactúe con proteínas motoras y microtúbulos (representados en naranja) para facilitar este proceso. (C) El proceso de tubulación da como resultado la formación de vesículas fagolisosomales. Este ciclo se repite hasta que el fagolisosoma se resuelve por completo.

Después de la fusión fagosoma - lisosoma , puede ocurrir el proceso de resolución. La degradación comienza con la ruptura de la membrana de carga para exponer el contenido de la carga a las hidrolasas lisosomales . Se cree que las lipasas lisosomales se dirigen a la membrana de carga mientras dejan intacta la membrana fagolisosomal, posiblemente debido a la protección por proteínas de membrana lisosomal glicosiladas . [14] Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual las lipasas distinguen entre estas membranas sigue sin estar claro.

Una vez que la membrana de carga se ve comprometida, las proteasas y nucleasas lisosomales , como la proteasa de catepsina CPL-1 y el homólogo de la DNasa II NUC-1, degradan las proteínas de carga fagolisosomales y los ácidos nucleicos. [15] Los productos de degradación resultantes, incluidos los aminoácidos , luego son transportados fuera del fagolisosoma por varios transportadores, incluidos miembros de la familia de transportadores de soluto como SLC-36.1 y el ortólogo SLC66A1 LAAT-1. [16]

El transporte de los productos de degradación fuera del fagolisosoma cumple múltiples funciones celulares. En las células inmunes, este proceso es crucial para la presentación de antígenos , lo que permite a la célula comunicar información sobre el material degradado a otros componentes del sistema inmunológico . [17] Además, la descomposición del contenido fagolisosomal puede contribuir al metabolismo celular . Las moléculas resultantes pueden servir como materias primas y fuentes de energía para varios procesos celulares, incluida potencialmente la facilitación de rondas posteriores de fagocitosis . [9] Este reciclaje eficiente del material engullido resalta el papel del fagolisosoma no solo en la defensa celular sino también en la adquisición de nutrientes y la gestión de la energía.

Dinámica de membranas

Estudios recientes de lapso de tiempo han revelado cambios dinámicos en las membranas fagolisosomales durante la resolución. Una hora después de la ruptura de la membrana de carga, el fagolisosoma comienza a tubulizarse y a liberar vesículas . [13] Este proceso depende de la pequeña GTPasa ARL-8, que está asociada con las proteínas motoras de microtúbulos de kinesina . Las vesículas fagolisosomales liberadas desempeñan un doble papel: promueven una mayor degradación de las moléculas de carga [13] y contribuyen a la reformación de los lisosomas recuperando hidrolasas lisosomales y proteínas de membrana. [16]

Señalización y regulación

La exportación de contenidos fagolisosomales degradados, en particular aminoácidos , desempeña un papel crucial en la regulación de la resolución de los fagolisosomas. El transporte de aminoácidos por proteínas como SLC-36.1 y la posterior detección de aminoácidos conducen a la señalización de mTOR , que es necesaria para la tubulación de los fagolisosomas y la liberación de vesículas. [16] Sin embargo, el mecanismo exacto que vincula la señalización de mTOR con la tubulación mediada por ARL-8 aún no se comprende por completo. [9]

Importancia para la función celular

La resolución del fagolisosoma cumple varias funciones celulares importantes:

  1. Presentación de antígenos: En las células inmunes, el transporte de productos de degradación fuera del fagolisosoma es crucial para la presentación de antígenos.
  2. Soporte metabólico: la descomposición del contenido fagolisosomal puede proporcionar materias primas y energía para las funciones celulares, incluidas otras rondas de fagocitosis.
  3. Reforma de los lisosomas: Las vesículas liberadas durante la resolución de los fagolisosomas contribuyen a la reforma de los lisosomas, apoyando así la siguiente ronda de fagocitosis.
  4. Degradación de la carga: Los procesos de tubulación y liberación de vesículas promueven la degradación completa de la carga fagolisosomal.

A pesar de los avances recientes, aún quedan muchos aspectos de la resolución de los fagolisosomas por dilucidar, incluida la especificidad de las lipasas en la degradación de la membrana, los posibles mecanismos de reparación citosólica de la membrana fagolisosomal y la regulación precisa de ARL-8 para promover la tubulación frente al movimiento de orgánulos completos.

Patógenos

Coxiella burnetii , el agente causante de la fiebre Q , prospera y se replica en los fagolisosomas ácidos de su célula huésped. [18] La acidez del fagolisosoma es esencial para que C. burnetii transporte glucosa , glutamato y prolina , así como para su síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. [19]

De manera similar, cuando se encuentra en su etapa de amastigote , la Leishmania obtiene todas sus fuentes de purina , varias vitaminas y varios de sus aminoácidos esenciales del fagolisosoma de su huésped. La Leishmania también obtiene el hemo a partir de la proteólisis de las proteínas en el fagolisosoma del huésped. [16]

Referencias

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