La encefalomielitis autoinmune experimental , a veces encefalomielitis alérgica experimental ( EAE ), es un modelo animal de inflamación cerebral . Es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central (SNC). Se utiliza principalmente con roedores y se estudia ampliamente como modelo animal de las enfermedades desmielinizantes del SNC humano, incluida la esclerosis múltiple (EM) y la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). La EAE también es el prototipo de la enfermedad autoinmune mediada por células T en general. [ cita requerida ]
El desarrollo de la EAE fue motivado por las observaciones durante la convalecencia de enfermedades virales por parte de Thomas M. Rivers, DH Sprunt y GP Berry en 1933. Sus hallazgos sobre una transferencia de tejido inflamado de pacientes a primates se publicaron en el Journal of Experimental Medicine . [1] [2] Se ha sugerido que la EAE, una enfermedad monofásica aguda, es mucho más similar a la ADEM que a la EM. [3]
La EAE se puede inducir en varias especies, incluidos ratones, ratas, cobayas, conejos y primates.
Los antígenos más comúnmente utilizados en roedores son el homogeneizado de médula espinal (SCH), la mielina purificada, la proteína de mielina como MBP , PLP y MOG , o péptidos de estas proteínas, todo lo cual da como resultado modelos distintos con diferentes características de la enfermedad en lo que respecta tanto a la inmunología como a la patología. [4] [5] También puede ser inducida por la transferencia pasiva de células T específicamente reactivas a estos antígenos de mielina. [6]
Dependiendo del antígeno utilizado y de la composición genética del animal, los roedores pueden presentar un episodio monofásico de EAE, una forma recurrente-remitente o una forma crónica de EAE. El roedor susceptible típico debutará con síntomas clínicos alrededor de dos semanas después de la inmunización y presentará una enfermedad recurrente-remitente. El primer síntoma clínico arquetípico es la debilidad del tono de la cola que progresa a parálisis de la cola, seguida de una progresión hacia arriba del cuerpo para afectar las extremidades traseras y finalmente las extremidades delanteras. [ cita requerida ]
Sin embargo, de manera similar a la EM, los síntomas de la enfermedad reflejan la ubicación anatómica de las lesiones inflamatorias y también pueden incluir labilidad emocional, pérdida sensorial, neuritis óptica, dificultades con la coordinación y el equilibrio (ataxia) y debilidad y espasmos musculares. La recuperación de los síntomas puede ser completa o parcial y el tiempo varía según los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Dependiendo de los intervalos de recaída-remisión, las ratas pueden tener hasta tres episodios de la enfermedad dentro de un período experimental. [ cita requerida ]
La desmielinización se produce mediante la inyección de extractos cerebrales, proteínas del sistema nervioso central (como la proteína básica de la mielina) o péptidos de dichas proteínas emulsionados en un adyuvante como el adyuvante completo de Freund . La presencia del adyuvante permite la generación de respuestas inflamatorias a la proteína/péptidos. En muchos protocolos, se inyecta toxina de la tos ferina a ratones para romper la barrera hematoencefálica y permitir que las células inmunitarias accedan al tejido del sistema nervioso central. Esta inmunización conduce a múltiples lesiones pequeñas y diseminadas de desmielinización (así como a micronecrosaciones) en el cerebro y la médula espinal y a la aparición de síntomas clínicos. [ cita requerida ]
Aunque comparte algunas características, principalmente la desmielinización, este modelo, introducido por primera vez en la década de 1930, difiere de la EM humana en varios aspectos. La encefalopatía exocrina autoinmune mata a los animales o los deja con discapacidades permanentes; los animales con encefalopatía exocrina autoinmune también sufren una inflamación grave de los nervios, y la evolución temporal de la encefalopatía exocrina autoinmune es completamente diferente a la de la EM, ya que el antígeno principal (MBP) es el responsable. Algunas diferencias clave entre la encefalopatía exocrina autoinmune en ratones y la EM en humanos incluyen:
Dado que algunas condiciones como la EM muestran daño cortical junto con el daño en la madera de referencia, ha habido interés en si esto puede aparecer como un daño secundario de la madera de referencia. [11]
La encefalomielitis asociada a anti-MOG puede transmitirse de humanos a ratones, induciendo la desmielinización de la EM tipo II (patrón II) [12]
La deficiencia de TBX21 o STAT4 proporciona resistencia contra la EAE, mientras que la deficiencia de interferón-γ , receptor de interferón-γ , subunidad α de interleucina-12 , receptor de interleucina 12, subunidad β 2 e interleucina 18 exacerba la enfermedad. [13]
En ocasiones, el equivalente humano de la EAE se ha desencadenado en humanos por accidente o error médico. Las reacciones han sido diversas según las fuentes de la enfermedad [14] [15] [16]. Los investigadores del último informe han denominado a la enfermedad "encefalitis autoinmune humana" (AEH).
Las lesiones del segundo informe cumplían todos los criterios diagnósticos patológicos de la EM y, por lo tanto, se pueden clasificar como EM por derecho propio. Las lesiones se clasificaron como patrón II en el sistema de Lucchinetti. Este caso de EAE humana también mostró dedos de Dawson . [16]
Utilizando la desmielinización confluente como barrera entre la EM y la ADEM, [17] algunos otros informes sobre la EAE en humanos clasifican sus efectos como ADEM, pero no siempre. En pacientes japoneses expuestos a la vacuna antirrábica que contenía tejido neural, la presentación clínica se parecía más a la ADEM que a la EM, pero las lesiones eran como las de la esclerosis múltiple aguda (Uchimura y Shiraki, 1957). [18]
Los problemas recientes con los anticuerpos monoclonales apuntan a una implicación del factor de necrosis tumoral alfa en la aparición de la esclerosis múltiple. En concreto, se ha informado de que un anticuerpo monoclonal contra el TNF -α ( adalimumab ) induce una enfermedad similar a la EM [19] [20]
También algunas terapias experimentales para otras enfermedades han producido EM artificialmente en pacientes. En concreto, se ha informado de que los anticuerpos monoclonales que tratan el cáncer, como el pembrolizumab [21] y el infliximab [22], producen EM artificialmente.
Desde el descubrimiento de los cuatro patrones de Lucchinetti , se han publicado nuevos modelos de EAE que imitan específicamente los patrones I y II. DTH-EAE para el patrón I (hipersensibilidad de tipo retardado mediada por células T y macrófagos) y fMOG-EAE para el patrón II (encefalitis autoinmune experimental inducida por glucoproteína de oligodendrocitos de mielina focal mediada por anticuerpos) [23]
También se ha desarrollado un modelo de lesiones de patrón III en el que el metabolismo mitocondrial está alterado, lo que da lugar a una deficiencia energética tisular, un mecanismo que posteriormente se denominó "hipoxia virtual". La desmielinización, caracterizada por la pérdida de la glucoproteína asociada a la mielina, se ha descrito como "similar a la hipoxia". [24] Gracias a estos modelos de patrón III han aparecido algunos tratamientos experimentales específicos [25]
El modelo de EM progresiva primaria es el modelo del virus de Theiler . Este modelo presenta características que no están presentes en otros, como la activación microglial . [26]
Recientemente se ha descubierto que el LCR de pacientes con EM puede transmitir la enfermedad a los roedores, lo que abre la puerta a un modelo alternativo. [27]
La meningoencefalitis de origen desconocido (MUO) en perros comparte algunas similitudes [28]
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