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Bioelectricidad del desarrollo

El campo morfogenético de formación y mantenimiento de patrones durante la vida de un organismo [1]

La bioelectricidad del desarrollo es la regulación de los patrones y el comportamiento a nivel de células , tejidos y órganos mediante señales eléctricas durante el desarrollo de animales y plantas embrionarias . El portador de carga en la bioelectricidad del desarrollo es el ion (un átomo cargado) en lugar del electrón , y se genera una corriente y un campo eléctricos cada vez que se produce un flujo neto de iones. Las células y tejidos de todo tipo utilizan flujos de iones para comunicarse eléctricamente. Las corrientes y campos eléctricos endógenos , los flujos de iones y las diferencias en el potencial de reposo entre los tejidos comprenden un sistema de señalización. Funciona junto con factores bioquímicos, redes transcripcionales y otras fuerzas físicas para regular el comportamiento celular y los patrones a gran escala en procesos como la embriogénesis , la regeneración y la supresión del cáncer .

Descripción general

La bioelectricidad del desarrollo es una subdisciplina de la biología, relacionada con la neurofisiología y la bioelectromagnética , pero distinta de ella . La bioelectricidad del desarrollo se refiere a los flujos de iones endógenos, los gradientes de voltaje transmembrana y transepitelial, y las corrientes y campos eléctricos producidos y sostenidos en células y tejidos vivos. [2] [3] Esta actividad eléctrica se utiliza a menudo durante la embriogénesis, la regeneración y la supresión del cáncer; es una capa del complejo campo de señales que incide en todas las células in vivo y regula sus interacciones durante la formación y el mantenimiento de patrones. Esto es distinto de la bioelectricidad neuronal (clásicamente denominada electrofisiología), que se refiere a los picos rápidos y transitorios en células excitables bien reconocidas como neuronas y miocitos (células musculares); [4] y de la bioelectromagnética, que se refiere a los efectos de la radiación electromagnética aplicada, y del electromagnético endógeno como la emisión de biofotones y la magnetita. [5] [6]

Potencial de membrana y potencial transepitelial. [7]
Diferencia de potencial eléctrico a través del epitelio corneal y generación de campos eléctricos en heridas. [7]
Distribución del potencial bioeléctrico en el flanco de un embrión de rana teñido con tinte fluorescente sensible al voltaje. [8]

La discontinuidad interior/exterior en la superficie celular permitida por una membrana bicapa lipídica (condensador) es el núcleo de la bioelectricidad. La membrana plasmática era una estructura indispensable para el origen y evolución de la vida misma. Proporcionó una compartimentación que permitió el establecimiento de un gradiente diferencial de voltaje/potencial (batería o fuente de voltaje) a través de la membrana , lo que probablemente permitió una bioenergética temprana y rudimentaria que alimentó los mecanismos celulares. [9] [10] Durante la evolución, la difusión inicialmente puramente pasiva de iones (portadores de carga), se vuelve gradualmente controlada mediante la adquisición de canales iónicos , bombas , intercambiadores y transportadores. Estos translocadores energéticamente libres (resistencias o conductores, transporte pasivo) o costosos (fuentes de corriente, transporte activo) establecen y ajustan gradientes de voltaje (potenciales de reposo) que son ubicuos y esenciales para la fisiología de la vida, que van desde la bioenergética, el movimiento, la detección y el transporte de nutrientes. , eliminación de toxinas y señalización en condiciones homeostáticas y de enfermedad/lesión. Tras los estímulos o la ruptura de la barrera (cortocircuito) de la membrana, los iones impulsados ​​por el gradiente de voltaje (fuerza electromotriz) se difunden o se escapan, respectivamente, a través del citoplasma y los fluidos intersticiales (conductores), generando corrientes eléctricas mensurables (flujos netos de iones) y campos. Algunos iones (como el calcio ) y moléculas (como el peróxido de hidrógeno ) modulan los translocadores específicos para producir una corriente o mejorar, mitigar o incluso revertir una corriente inicial, siendo conmutadores. [11] [12]

Las señales bioeléctricas endógenas se producen en las células mediante la acción acumulativa de canales, bombas y transportadores iónicos. En las células no excitables, el potencial de reposo a través de la membrana plasmática (Vmem) de las células individuales se propaga a través de distancias a través de sinapsis eléctricas conocidas como uniones en hendidura (conductores), que permiten a las células compartir su potencial de reposo con sus vecinas. Las células alineadas y apiladas (como en los epitelios) generan potenciales transepiteliales (como baterías en serie) y campos eléctricos, que también se propagan a través de los tejidos. [13] Las uniones estrechas (resistencias) mitigan eficientemente la difusión y fuga de iones paracelulares, evitando el cortocircuito de voltaje. Juntos, estos voltajes y campos eléctricos forman patrones ricos y dinámicos dentro de los cuerpos vivos que demarcan características anatómicas , actuando así como planos para la expresión genética y la morfogénesis en algunos casos. Más que correlaciones, estas distribuciones bioeléctricas son dinámicas y evolucionan con el tiempo y con el microambiente e incluso con condiciones muy distantes para servir como influencias instructivas sobre el comportamiento celular y los patrones a gran escala durante la embriogénesis, la regeneración y la supresión del cáncer. [3] [14] [8] [15] [16] Los mecanismos de control bioeléctrico son un objetivo emergente importante para los avances en la medicina regenerativa, los defectos de nacimiento , el cáncer y la bioingeniería sintética . [17] [18]

Historia

siglo 18

El desarrollo de la bioelectricidad comenzó en el siglo XVIII. Varios trabajos fundamentales que estimulan las contracciones musculares utilizando frascos de Leyden culminaron con la publicación de estudios clásicos de Luigi Galvani en 1791 (De viribus electricitatis in motu musculari) y 1794. En estos, Galvani pensó haber descubierto la capacidad intrínseca de producción eléctrica en los tejidos vivos o " electricidad animal". Alessandro Volta demostró que las contracciones del músculo de la pata de la rana se debían a un generador de electricidad estática y a metales diferentes que experimentaban o catalizaban reacciones electroquímicas . Galvani demostró, en un estudio de 1794, contracciones sin electricidad metálica al tocar el músculo de la pierna con un corte desviado del nervio ciático , demostrando definitivamente "electricidad animal". [19] [20] [21] Sin saberlo, Galvani con este y otros experimentos relacionados descubrió la corriente de lesión (fuga de iones impulsada por el potencial de membrana/epitelio intacto) y el potencial de lesión (diferencia de potencial entre membrana/epitelio lesionado e intacto). El potencial lesional era, de hecho, la fuente eléctrica detrás de la contracción de la pierna, como se descubrió en el siglo siguiente. [22] [23] El trabajo posterior finalmente extendió este campo más allá de los nervios y los músculos a todas las células, desde bacterias hasta células de mamíferos no excitables.

Siglo 19

Sobre la base de estudios anteriores, se produjeron nuevos atisbos del desarrollo de la bioelectricidad con el descubrimiento de corrientes y campos eléctricos relacionados con las heridas en la década de 1840, cuando el electrofisiólogo Emil du Bois-Reymond informó actividades eléctricas a nivel macroscópico en cuerpos de ranas, peces y humanos. Registró corrientes eléctricas diminutas en tejidos y organismos vivos con un galvanómetro de última generación hecho de bobinas de alambre de cobre aisladas. Reveló la electricidad que cambia rápidamente asociada con la contracción muscular y la excitación nerviosa: los potenciales de acción . [24] [25] [26] Du Bois-Reymond también informó en detalle menos fluctuaciones de electricidad en las heridas (corriente y potencial de lesión) que se hizo a sí mismo. [27] [28]

Algunos tipos de células de muestra y sus potenciales de reposo, revelan que las células plásticas y en proliferación activa se agrupan en el extremo despolarizado del continuo, mientras que los tipos de células maduras diferenciadas terminalmente tienden a estar fuertemente polarizadas. [29]

Principios del siglo 20

El trabajo de desarrollo de la bioelectricidad comenzó en serio a principios del siglo XX. [30] Ida H. Hyde estudió el papel de la electricidad en el desarrollo de los huevos. [31] TH Morgan y otros estudiaron la electrofisiología de la lombriz de tierra. [32] Oren E. Frazee estudió los efectos de la electricidad en la regeneración de las extremidades en anfibios. [33] EJ Lund exploró la morfogénesis en plantas con flores. [34] Libbie Hyman estudió animales vertebrados e invertebrados. [35] [36]

En las décadas de 1920 y 1930, Elmer J. Lund [37] y Harold Saxton Burr [38] escribieron múltiples artículos sobre el papel de la electricidad en el desarrollo embrionario. [29] Lund midió corrientes en una gran cantidad de sistemas modelo vivos, correlacionándolas con cambios en los patrones. Por el contrario, Burr utilizó un voltímetro para medir los gradientes de voltaje, examinando tejidos embrionarios y tumores en desarrollo en una variedad de animales y plantas. Marsh y Beams demostraron que los campos eléctricos aplicados alteran la regeneración de las planarias en las décadas de 1940 y 1950, [39] [40], induciendo la formación de cabezas o colas en los sitios de corte, invirtiendo la polaridad primaria del cuerpo.

Finales del siglo XX

En la década de 1970, la introducción y el desarrollo de la sonda vibratoria por parte de Lionel Jaffe y Richard Nuccittelli, el primer dispositivo para la caracterización cuantitativa no invasiva de las diminutas corrientes iónicas extracelulares, revitalizó el campo. [41] [42] [43] [44] [45]

Investigadores como Joseph Vanable, Richard Borgens, Ken Robinson y Colin McCaig exploraron las funciones de la señalización bioeléctrica endógena en el desarrollo y la regeneración de las extremidades, la embriogénesis, la polaridad de los órganos y la cicatrización de heridas . [46] [47] [23] [48]

CD Cone estudió el papel del potencial de reposo en la regulación de la diferenciación y proliferación celular . [49] [50] Trabajos posteriores han identificado regiones específicas del espectro potencial de reposo que corresponden a distintos estados celulares, como quiescente, madre, cancerosa y diferenciada terminalmente. [51]

Aunque este conjunto de trabajos generó una cantidad significativa de datos fisiológicos de alta calidad, este enfoque biofísico a gran escala históricamente ha quedado en segundo lugar después del estudio de los gradientes bioquímicos y las redes genéticas en la educación, la financiación y la popularidad general de la biología entre los biólogos. Un factor clave que contribuyó a que este campo quedara rezagado con respecto a la genética molecular y la bioquímica es que la bioelectricidad es inherentemente un fenómeno vivo: no puede estudiarse en especímenes fijos. Trabajar con bioelectricidad es más complejo que los enfoques tradicionales de la biología del desarrollo, tanto metodológica como conceptualmente, ya que normalmente requiere un enfoque altamente interdisciplinario. [15]

Técnicas de estudio

Electrodos

Las técnicas estándar de oro para extraer cuantitativamente dimensiones eléctricas de especímenes vivos, desde niveles celulares hasta organismos, son el microelectrodo de vidrio (o micropipeta ), la sonda de voltaje vibratoria (o autorreferenciada) y el microelectrodo vibratorio selectivo de iones . El primero es inherentemente invasivo y los dos últimos no son invasivos, pero todos son sensores ultrasensibles [52] y de respuesta rápida ampliamente utilizados en una gran cantidad de condiciones fisiológicas en modelos biológicos generalizados. [53] [54] [11] [55] [23] [ citas excesivas ]

El microelectrodo de vidrio se desarrolló en la década de 1940 para estudiar el potencial de acción de las células excitables, a partir del trabajo fundamental de Hodgkin y Huxley en el calamar axónico gigante . [56] [57] Es simplemente un puente de sal líquida que conecta la muestra biológica con el electrodo, protegiendo los tejidos de toxinas lixiviables y reacciones redox del electrodo desnudo. Debido a su baja impedancia, bajo potencial de unión y débil polarización, los electrodos de plata son transductores estándar de la corriente iónica en eléctrica que se produce a través de una reacción redox reversible en la superficie del electrodo. [58]

La sonda vibratoria se introdujo en los estudios biológicos en los años 1970. [59] [60] [41] La sonda sensible al voltaje está galvanizada con platino para formar una bola capacitiva de punta negra con una gran superficie. Cuando vibra en un gradiente de voltaje CC natural o artificial, la bola capacitiva oscila en una salida CA sinusoidal. La amplitud de la onda es proporcional a la diferencia de potencial de medición en la frecuencia de la vibración, filtrada eficientemente por un amplificador de bloqueo que aumenta la sensibilidad de la sonda. [41] [61] [62]

El microelectrodo vibratorio selectivo de iones se utilizó por primera vez en 1990 para medir los flujos de calcio en diversas células y tejidos. [63] El microelectrodo selectivo de iones es una adaptación del microelectrodo de vidrio, donde se introduce un intercambiador de iones líquido específico (ionóforo) en la punta de un microelectrodo previamente silanizado (para evitar fugas). Además, el microelectrodo vibra a bajas frecuencias para funcionar en el modo de autorreferenciación precisa. Sólo el ion específico permea el ionóforo , por lo tanto la lectura de voltaje es proporcional a la concentración de iones en la condición de medición. Luego, el flujo se calcula utilizando la primera ley de Fick . [61] [64]

Las técnicas emergentes basadas en óptica, [65] por ejemplo, el optrodo de pH (u optodo ), que puede integrarse en un sistema de autorreferencia, pueden convertirse en una técnica alternativa o adicional en los laboratorios de bioelectricidad. El optrodo no requiere referencia y es insensible al electromagnetismo [66], lo que simplifica la configuración del sistema y lo convierte en una opción adecuada para grabaciones en las que se aplica simultáneamente estimulación eléctrica.

Gran parte del trabajo para estudiar funcionalmente la señalización bioeléctrica ha utilizado corrientes y campos eléctricos aplicados (exógenos) a través de aparatos de suministro de voltaje de CC y CA integrados con puentes de sal de agarosa. [67] Estos dispositivos pueden generar innumerables combinaciones de magnitud y dirección de voltaje, pulsos y frecuencias. Actualmente, la aplicación de campos eléctricos mediada por laboratorio en un chip está ganando terreno en el campo con la posibilidad de permitir ensayos de detección de alto rendimiento de grandes resultados combinatorios. [68]

Las herramientas para manipular la bioelectricidad no neuronal incluyen reactivos farmacológicos y genéticos para alterar la conectividad celular (controlar las uniones en hendidura), la memoria V de la célula (controlar los canales/bombas iónicas) y segundos mensajeros guiados bioeléctricamente (controlar los neurotransmisores y otras moléculas pequeñas). [69]

Fluorescencia

Los avances en biología molecular durante las últimas seis décadas han producido poderosas herramientas que facilitan la disección de señales bioquímicas y genéticas; sin embargo, tienden a no ser adecuados para estudios bioeléctricos in vivo . El trabajo anterior se basó en gran medida en la corriente aplicada directamente por electrodos, revitalizada por importantes avances recientes en la ciencia de los materiales [70] [71] [72] [73] [74] [75] [ citas excesivas ] y mediciones de corriente extracelular, facilitadas por sofisticados sistemas automotores. -Sistemas de electrodos de referencia. [76] [77] Si bien las aplicaciones de electrodos para manipular procesos corporales controlados neuronalmente han atraído mucha atención recientemente, [78] [79] existen otras oportunidades para controlar procesos somáticos, ya que la mayoría de los tipos de células son eléctricamente activas y responden a señales iónicas de ellos mismos y sus vecinos.

A principios del siglo XXI, se desarrollaron una serie de nuevas técnicas moleculares que permitieron investigar las vías bioeléctricas con un alto grado de resolución mecanicista y vincularlas a cascadas moleculares canónicas. [80] Estos incluyen:

  1. Pantallas farmacológicas para identificar canales endógenos y bombas responsables de eventos de patrones específicos; [81] [82] [83]
  2. Tintes indicadores fluorescentes sensibles al voltaje e indicadores de voltaje fluorescentes codificados genéticamente para la caracterización del estado bioeléctrico in vivo. [84] [85] [86] [87] [88]
  3. Paneles de canales iónicos dominantes bien caracterizados que pueden expresarse erróneamente en células de interés para alterar el estado bioeléctrico de la forma deseada; [83] [89] [90] y
  4. Plataformas computacionales que están en línea [91] [92] para ayudar a construir modelos predictivos de dinámica bioeléctrica en tejidos. [93] [94] [95]

En comparación con las técnicas basadas en electrodos, las sondas moleculares proporcionan una resolución espacial más amplia y facilitaron el análisis dinámico a lo largo del tiempo. Aunque la calibración o la titulación pueden ser posibles, las sondas moleculares suelen ser semicuantitativas, mientras que los electrodos proporcionan valores bioeléctricos absolutos. Otra ventaja de la fluorescencia y otras sondas es su naturaleza menos invasiva y su multiplexación espacial, lo que permite el seguimiento simultáneo de grandes áreas de tejidos embrionarios u otros tejidos in vivo durante procesos de golpeteo normales o patológicos. [96]

Funciones en los organismos

Desarrollo temprano

El trabajo en sistemas modelo como Xenopus laevis y el pez cebra ha revelado un papel de la señalización bioeléctrica en el desarrollo del corazón, [97] [98] cara, [99] [100] ojo, [89] cerebro, [101] [102] y otros órganos. Las pantallas han identificado funciones de los canales iónicos en el control del tamaño de estructuras como la aleta del pez cebra, [103] mientras que estudios enfocados de ganancia de función han demostrado, por ejemplo, que las partes del cuerpo se pueden volver a especificar a nivel de órganos, por ejemplo, creando estructuras enteras. ojos en endodermo intestinal . [89] Al igual que en el cerebro, la bioelectricidad del desarrollo puede integrar información a través de una distancia significativa en el embrión, por ejemplo, como el control del tamaño del cerebro mediante estados bioeléctricos del tejido ventral. [102] y el control de la tumorigénesis en el sitio de expresión de oncogenes mediante el estado bioeléctrico de células remotas. [104] [105]

Los trastornos humanos, así como numerosos mutantes de ratón, muestran que la señalización bioeléctrica es importante para el desarrollo humano (Tablas 1 y 2). Esos efectos están profundamente relacionados con las canalopatías, que son trastornos humanos que resultan de mutaciones que alteran los canales iónicos.

Varias canalopatías provocan anomalías morfológicas o defectos congénitos de nacimiento, además de síntomas que afectan los músculos o las neuronas. Por ejemplo, las mutaciones que alteran un canal de potasio Kir2.1 que se rectifica hacia adentro causan el síndrome de Andersen-Tawil (ATS) de herencia dominante. Los pacientes con ETA experimentan parálisis periódica , arritmias cardíacas y múltiples anomalías morfológicas que pueden incluir paladar hendido o arqueado alto, labio superior delgado o hendido, filtro aplanado , micrognatia , oligodoncia dental , hipoplasia del esmalte, erupción de la dentición retrasada, maloclusión, frente ancha, conjunto amplio. ojos, orejas de implantación baja, sindactilia , clinodactilia , braquidactilia y riñones displásicos . [106] [107] Las mutaciones que interrumpen otro canal de K + rectificador interno Girk2 codificado por KCNJ6 causan el síndrome de Keppen-Lubinsky, que incluye microcefalia , un puente nasal estrecho, un paladar arqueado alto y lipodistrofia generalizada grave (incapacidad para generar tejido adiposo). [108] KCNJ6 se encuentra en la región crítica del síndrome de Down, de modo que las duplicaciones que incluyen esta región provocan anomalías craneofaciales y de las extremidades, y las duplicaciones que no incluyen esta región no provocan síntomas morfológicos del síndrome de Down. [109] [110] [111] [112] Las mutaciones en KCNH1 , un canal de potasio dependiente de voltaje, conducen al síndrome de Temple-Baraitser (también conocido como Zimmermann-Laband ). Las características comunes del síndrome de Temple-Baraitser incluyen ausencia o hipoplasia de las uñas y falanges de los dedos de manos y pies e inestabilidad de las articulaciones. Los defectos craneofaciales asociados con mutaciones en KCNH1 incluyen paladar hendido o arqueado alto, hipertelorismo , orejas dismórficas, nariz dismórfica, hipertrofia gingival y número anormal de dientes. [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [ citas excesivas ]

Las mutaciones en CaV1.2 , un canal de Ca 2+ dependiente de voltaje , conducen al síndrome de Timothy , que causa arritmia cardíaca grave (QT largo) junto con sindactilia y defectos craneofaciales similares al síndrome de Andersen-Tawil, incluido el paladar hendido o arqueado alto, micrognatia. , orejas de implantación baja, sindactilia y braquidactilia. [120] [121] Si bien estas canalopatías son raras, muestran que los canales iónicos funcionales son importantes para el desarrollo. Además, la exposición en el útero a medicamentos antiepilépticos que se dirigen a algunos canales iónicos también provoca una mayor incidencia de defectos congénitos, como la fisura bucal. [122] [123] [124] [125] [126] [ citas excesivas ] Los efectos de la alteración genética y exógena de los canales iónicos dan una idea de la importancia de la señalización bioeléctrica en el desarrollo.

Cicatrización de heridas y guía celular.

Una de las funciones mejor comprendidas de los gradientes bioeléctricos es la de los campos eléctricos endógenos a nivel de tejido utilizados durante la cicatrización de heridas. Es un desafío estudiar los campos eléctricos asociados a las heridas, porque estos campos son débiles, menos fluctuantes y no tienen respuestas biológicas inmediatas en comparación con los pulsos nerviosos y la contracción muscular. El desarrollo de los microelectrodos vibratorios y de vidrio demostró que las heridas realmente producían y, lo que es más importante, sostenían corrientes y campos eléctricos mensurables. [41] [127] [60] [128] [129] [130] Estas técnicas permiten una mayor caracterización de los campos/corrientes eléctricas de la herida en la córnea y las heridas de la piel, que muestran características espaciales y temporales activas, lo que sugiere una regulación activa de estas corrientes eléctricas. fenómenos. Por ejemplo, las corrientes eléctricas de la herida son siempre más fuertes en el borde de la herida, y aumentan gradualmente hasta alcanzar un pico aproximadamente 1 hora después de la lesión. [131] [132] [62] En las heridas de animales diabéticos , los campos eléctricos de la herida están significativamente comprometidos. [133] Se espera que la comprensión de los mecanismos de generación y regulación de las corrientes/campos eléctricos de la herida revele nuevos enfoques para manipular el aspecto eléctrico para una mejor cicatrización de las heridas.

¿Cómo se producen los campos eléctricos en una herida? Los epitelios bombean activamente y segregan iones de manera diferencial. En el epitelio de la córnea, por ejemplo, el Na + y el K + se transportan hacia el interior desde el líquido lagrimal al líquido extracelular, y el Cl − se transporta desde el líquido extracelular al líquido lagrimal. Las células epiteliales están conectadas por uniones estrechas, formando la principal barrera de resistencia eléctrica y estableciendo así un gradiente eléctrico a través del epitelio: el potencial transepitelial (TEP). [134] [135] Romper la barrera epitelial, como ocurre en cualquier herida, crea un agujero que rompe la alta resistencia eléctrica establecida por las uniones estrechas en la lámina epitelial, provocando un cortocircuito local en el epitelio. Por tanto, el TEP cae a cero en la herida. Sin embargo, el transporte normal de iones continúa en las células epiteliales no heridas más allá del borde de la herida (normalmente a menos de 1 mm de distancia), impulsando el flujo de carga positiva fuera de la herida y estableciendo un campo eléctrico (EF) constante y orientado lateralmente con el cátodo en la herida. La piel también genera un TEP, y cuando se produce una herida en la piel, surgen campos y corrientes eléctricas similares, hasta que la función de barrera epitelial se recupera para terminar el cortocircuito en la herida. Cuando los campos eléctricos de la herida se manipulan con agentes farmacológicos que estimulan o inhiben el transporte de iones, los campos eléctricos de la herida también aumentan o disminuyen, respectivamente. En las heridas de la córnea, la cicatrización de las heridas se puede acelerar o ralentizar en consecuencia. [131] [132] [136]

¿Cómo afectan los campos eléctricos a la cicatrización de heridas? Para curar heridas, las células que rodean la herida deben migrar y crecer direccionalmente hacia la herida para cubrir el defecto y restaurar la barrera. Las células importantes para curar las heridas responden notablemente bien a los campos eléctricos aplicados de la misma intensidad que los que se miden en las heridas. Toda la gama de tipos de células y sus respuestas después de una lesión se ven afectados por los campos eléctricos fisiológicos. Entre ellos se incluyen la migración y división de células epiteliales, el brote y extensión de nervios y la migración de leucocitos y células endoteliales. [137] [138] [139] [140] El comportamiento celular mejor estudiado es la migración direccional de células epiteliales en campos eléctricos: electrotaxis . Las células epiteliales migran direccionalmente hacia el polo negativo (cátodo), que en una herida es la polaridad del campo de los campos eléctricos vectoriales endógenos en el epitelio, apuntando (de positivo a negativo) al centro de la herida. Las células epiteliales de la córnea, los queratinocitos de la piel y muchos otros tipos de células muestran migración direccional a intensidades de campo eléctrico tan bajas como unos pocos mV mm -1 . [141] [142] [143] [144] Grandes láminas de células epiteliales monocapa y láminas de células epiteliales multicapa estratificadas también migran direccionalmente. [132] [145] Tal movimiento colectivo se parece mucho a lo que sucede durante la curación de heridas in vivo, donde las láminas de células se mueven colectivamente hacia el lecho de la herida para cubrir la herida y restaurar la función de barrera de la piel o la córnea.

La forma en que las células detectan campos eléctricos extracelulares tan diminutos sigue siendo en gran medida difícil de comprender. Investigaciones recientes han comenzado a identificar algunos elementos genéticos, estructurales y de señalización que subyacen a cómo las células detectan y responden a pequeños campos eléctricos fisiológicos. Estos incluyen canales iónicos, vías de señalización intracelular, balsas lipídicas de membrana y electroforesis de componentes de membrana celular. [146] [147] [148] [149] [150] [151] [152] [ citas excesivas ]

Regeneración de extremidades en animales.

A principios del siglo XX, Albert Mathews correlacionó de manera fundamental la regeneración de un pólipo cnidario con la diferencia de potencial entre las superficies del pólipo y del estolón , y afectó la regeneración imponiendo contracorrientes. Amedeo Herlitzka, siguiendo los pasos de su mentor, du Bois-Raymond, sobre las corrientes eléctricas heridas, teorizó sobre las corrientes eléctricas que desempeñan un papel temprano en la regeneración, tal vez iniciando la proliferación celular. [153] Utilizando campos eléctricos que anulaban los endógenos, Marsh y Beams generaron asombrosamente planarias de dos cabezas e incluso invirtieron por completo la polaridad del cuerpo primario, con colas creciendo donde antes existía una cabeza. [154] Después de estos estudios de semillas, las variaciones de la idea de que la bioelectricidad podría detectar lesiones y desencadenar o al menos ser un actor importante en la regeneración han estimulado a lo largo de las décadas hasta el día de hoy. Una posible explicación reside en los potenciales en reposo (principalmente Vmem y TEP), que pueden ser, al menos en parte, sensores inactivos (alarmas) listos para detectar y efectores (desencadenantes) listos para reaccionar ante daños locales. [127] [155] [156] [12]

Siguiendo el relativo éxito de la estimulación eléctrica en la regeneración no permisiva de las ancas de rana utilizando una varilla bimetálica implantada a finales de los años 1960, [157] el aspecto extracelular bioeléctrico de la regeneración de las extremidades de los anfibios fue ampliamente disecado en las siguientes décadas. Los datos fisiológicos funcionales y descriptivos definitivos fueron posibles gracias al desarrollo de la sonda vibratoria ultrasensible y a dispositivos de aplicación mejorados. [41] [158] La amputación invariablemente conduce a una corriente de salida impulsada por la piel y un consiguiente campo eléctrico lateral que fija el cátodo en el sitio de la herida. Aunque inicialmente se produce una fuga de iones puros, con el tiempo se produce un componente activo y el bloqueo de los translocadores de iones normalmente perjudica la regeneración. Utilizando corrientes y campos eléctricos exógenos biomiméticos, se logró una regeneración parcial, que normalmente incluía crecimiento de tejido y aumento de tejido neuronal. Por el contrario, excluir o revertir la corriente y los campos eléctricos endógenos perjudica la regeneración. [60] [159] [158] [160] Estos estudios sobre la regeneración de extremidades de anfibios y estudios relacionados en lampreas y mamíferos [161] combinados con los de curación de fracturas óseas [162] [163] y estudios in vitro , [132] llevaron a la regla general de que las células que migran (como los queratinocitos, leucocitos y células endoteliales) y crecen (como los axones) y contribuyen a la regeneración sufren electrotaxis hacia el cátodo (sitio original de la lesión). De manera congruente, un ánodo está asociado con la resorción o degeneración del tejido, como ocurre en la regeneración alterada y la resorción osteoclástica en el hueso. [162] [160] [164] A pesar de estos esfuerzos, la promesa de una regeneración epimórfica significativa en los mamíferos sigue siendo una frontera importante para los esfuerzos futuros, que incluye el uso de biorreactores portátiles para proporcionar un entorno dentro del cual se puedan generar estados bioeléctricos pro-regenerativos. impulsado [165] [166] y esfuerzos continuos de estimulación eléctrica. [167]

Trabajos moleculares recientes han identificado el flujo de protones y sodio como importantes para la regeneración de la cola en renacuajos de Xenopus , [12] [168] [169] y han demostrado que la regeneración de toda la cola (con médula espinal, músculos, etc.) podría desencadenarse en una variedad de condiciones normalmente no regenerativas mediante métodos genéticos moleculares, [170] farmacológicos, [171] u optogenéticos [172] . En planaria , el trabajo sobre el mecanismo bioeléctrico ha revelado el control del comportamiento de las células madre, [173] el control del tamaño durante la remodelación, [174] la polaridad anteroposterior, [175] y la forma de la cabeza. [69] [176] La alteración de la señalización fisiológica mediada por la unión gap produce gusanos de dos cabezas en Dugesia japonica; Sorprendentemente, estos animales continúan regenerándose con dos cabezas en futuras rondas de regeneración meses después de que el reactivo que bloquea las uniones hendiduras haya abandonado el tejido. [177] [178] [179] Esta alteración estable y a largo plazo del diseño anatómico en el que los animales se regeneran, sin edición genómica, es un ejemplo de herencia epigenética del patrón corporal, y también es la única "cepa" disponible de planaria. especie que exhibe un cambio anatómico heredado que es diferente del tipo salvaje. [180]

Los cambios de voltaje se pueden transducir a mecanismos efectores posteriores a través de una variedad de procesos de segundo mensajero, incluido el movimiento dependiente de Vmem de pequeñas moléculas de señalización como la serotonina a través de transportadores o uniones comunicantes, fosfatasas sensibles al voltaje, canales de calcio dependientes de voltaje (que desencadenan la señalización del calcio). cascadas) y dimerización de receptores en la superficie celular. [8]
La bioelectricidad y la expresión genética trabajan juntas de manera integrada; nada está río abajo. [15]
La expresión errónea de canales iónicos específicos en diversas áreas de embriones de rana puede inducir la creación de órganos ectópicos, como ojos en el tejido intestinal. [8]

Cáncer

La deserción de las células de la coordinación normalmente estrecha de la actividad hacia una estructura anatómica produce cáncer; Por lo tanto, no sorprende que la bioelectricidad (un mecanismo clave para coordinar el crecimiento y los patrones celulares) sea un objetivo a menudo implicado en el cáncer y la metástasis. [181] [182] De hecho, se sabe desde hace mucho tiempo que las uniones comunicantes tienen un papel clave en la carcinogénesis y la progresión. [183] ​​[184] [185] Los canales pueden comportarse como oncogenes y, por lo tanto, son adecuados como nuevos objetivos farmacológicos. [3] [93] [183] ​​[186] [187] [188] [189] [190] [191] [192] [ citas excesivas ] Trabajos recientes en modelos de anfibios han demostrado que la despolarización del potencial de reposo puede desencadenar un comportamiento metastásico en células normales, [193] [194] mientras que la hiperpolarización (inducida por una expresión errónea de canales iónicos, fármacos o luz) puede suprimir la tumorigénesis inducida por la expresión de oncogenes humanos. [195] La despolarización del potencial de reposo parece ser una firma bioeléctrica mediante la cual los sitios de tumores incipientes pueden detectarse de forma no invasiva. [196] El refinamiento de la firma bioeléctrica del cáncer en contextos biomédicos, como modalidad de diagnóstico, es una de las posibles aplicaciones de este campo. [181] Curiosamente, la ambivalencia de la polaridad (despolarización como marcador e hiperpolarización como tratamiento) hace que conceptualmente sea posible derivar enfoques teragnósticos (común de terapéutica con diagnóstico), diseñados para detectar y tratar simultáneamente tumores tempranos, en este caso basados ​​en la normalización. de la polarización de la membrana. [195]

Regulación de patrones

Experimentos recientes utilizando fármacos abridores/bloqueadores de canales iónicos, así como la expresión errónea de canales iónicos dominantes, en una variedad de especies modelo, han demostrado que la bioelectricidad, específicamente, los gradientes de voltaje instruyen no solo el comportamiento de las células madre [197] [198] [199] [ 200] [201] [202] [ citas excesivas ] pero también patrones a gran escala. [29] [203] [204] Las señales de modelado a menudo están mediadas por gradientes espaciales de potenciales celulares en reposo, o Vmem, que pueden transducirse en cascadas de segundos mensajeros y cambios transcripcionales mediante un puñado de mecanismos conocidos. Estos potenciales se establecen mediante la función de los canales iónicos y las bombas, y se moldean mediante conexiones de unión abierta que establecen compartimentos de desarrollo (campos celulares isopotenciales). [205] Debido a que tanto las uniones de separación como los canales iónicos son en sí mismos sensibles al voltaje, los grupos de células implementan circuitos eléctricos con ricas capacidades de retroalimentación. Los resultados de la dinámica bioeléctrica del desarrollo in vivo representan decisiones de patrones a gran escala, como el número de cabezas en las planarias, [179] la forma de la cara en el desarrollo de las ranas, [99] y el tamaño de las colas en el pez cebra. [103] La modulación experimental de prepatrones bioeléctricos endógenos ha permitido convertir regiones del cuerpo (como el intestino) en un ojo completo, [89] induciendo la regeneración de apéndices como las colas de renacuajo en contextos no regenerativos, [172] [171] [170 ] y conversión de la forma y el contenido de la cabeza de los platelmintos a patrones apropiados para otras especies de platelmintos, a pesar de tener un genoma normal. [176] Trabajos recientes han demostrado el uso de entornos de modelado fisiológico para identificar intervenciones predictivas dirigidas a estados bioeléctricos para la reparación de defectos cerebrales embrionarios bajo una variedad de teratologías genéticas y farmacológicamente inducidas. [90] [101]

Investigación futura

La vida es, en última instancia, una empresa electroquímica; La investigación en este campo avanza a lo largo de varias fronteras. El primero es el programa reductivo de comprender cómo se producen las señales bioeléctricas, cómo los cambios de voltaje en la membrana celular pueden regular el comportamiento celular y cuáles son los objetivos genéticos y epigenéticos posteriores de las señales bioeléctricas. Ya se conocen algunos mecanismos que transducen el cambio bioeléctrico en alteraciones de la expresión genética, incluido el control bioeléctrico del movimiento de pequeñas moléculas de segundos mensajeros a través de las células, incluidas la serotonina y el butirato, y las fosfatasas sensibles al voltaje, entre otros. [206] [207] También se conocen numerosos objetivos genéticos de señalización de voltaje, como Notch , BMP , FGF y HIF-1α . [128] Por lo tanto, los mecanismos proximales de señalización bioeléctrica dentro de las células individuales se están comprendiendo bien y los avances en optogenética [80] [172] [4] [208] [209] [ citas excesivas ] y magnetogenética [210] continúan facilitar este programa de investigación. Sin embargo, más desafiante es el programa integrador para comprender cómo patrones específicos de dinámica bioeléctrica ayudan a controlar los algoritmos que logran la regulación de patrones a gran escala (regeneración y desarrollo de anatomía compleja). La incorporación de bioelectricidad con señalización química en el campo emergente del sondeo de la percepción sensorial celular y la toma de decisiones [211] [212] [213] [214] [215] [216] [ citas excesivas ] es una frontera importante para trabajos futuros.

La modulación bioeléctrica ha demostrado control sobre la morfogénesis y remodelación complejas, no simplemente estableciendo la identidad celular individual. Además, varios de los resultados clave en este campo han demostrado que los circuitos bioeléctricos no son locales: las regiones del cuerpo toman decisiones basadas en eventos bioeléctricos a una distancia considerable. [101] [104] [105] Estos eventos no autónomos de células sugieren modelos de red distribuida de control bioeléctrico; [217] [218] [219] Es posible que sea necesario desarrollar nuevos paradigmas computacionales y conceptuales para comprender el procesamiento de información espacial en tejidos bioeléctricamente activos. Se ha sugerido que los resultados de los campos de la cognición primitiva y la computación no convencional son relevantes [218] [220] [69] para el programa de descifrado del código bioeléctrico. Por último, los esfuerzos en biomedicina y bioingeniería están desarrollando aplicaciones como biorreactores portátiles para administrar reactivos modificadores de voltaje a las zonas de las heridas [166] [165] y fármacos modificadores de canales iónicos (un tipo de electrocéutico) para reparar defectos de nacimiento [90]. y reparación regenerativa. [171] Los biólogos sintéticos también están comenzando a incorporar circuitos bioeléctricos en construcciones híbridas. [221]

Tabla 1: Canales iónicos y bombas implicados en el modelado

Tabla 2: Uniones de espacios implicadas en el modelado

Tabla 3: Oncogenes de canales iónicos

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