Varias características hacen del AAV un candidato atractivo para la creación de vectores virales para terapia génica y para la creación de modelos isogénicos de enfermedades humanas . [3] Los vectores de terapia génica que utilizan AAV pueden infectar tanto células en división como inactivas y persistir en un estado extracromosómico sin integrarse en el genoma de la célula huésped. Sin embargo, en el virus nativo sí se produce la integración de genes transportados por el virus en el genoma del huésped. [4] La integración puede ser importante para determinadas aplicaciones, pero también puede tener consecuencias no deseadas. Los ensayos clínicos recientes en humanos que utilizan AAV para la terapia génica en la retina se han mostrado prometedores. [5]
En marzo de 2023, una serie de artículos de Nature detectaron títulos elevados del virus adenoasociado 2 (AAV2), junto con adenovirus y herpesvirus, en muestras de una ola de hepatitis infantil. [6] Un artículo sugirió que la coinfección por AAV2 puede contribuir a una enfermedad hepática más grave que la infección solo con adenovirus o herpesvirus y que el vínculo causal aún no se ha establecido. [7]
Historia
El virus adenoasociado (AAV), que anteriormente se pensaba que era un contaminante en las preparaciones de adenovirus, se identificó por primera vez como dependoparvovirus en la década de 1960 en los laboratorios de Bob Atchison en Pittsburgh y Wallace Rowe en los NIH . Posteriormente, los estudios serológicos en humanos indicaron que, a pesar de estar presente en personas infectadas por virus auxiliares como el adenovirus o el virus del herpes, el VAA por sí solo no causa ninguna enfermedad. [8]
Uso en terapia génica
Ventajas y desventajas
El VAA de tipo salvaje ha atraído un interés considerable por parte de los investigadores de terapia génica debido a una serie de características. El principal de ellos fue la aparente falta de patogenicidad del virus. También puede infectar células que no se dividen y tiene la capacidad de integrarse de manera estable en el genoma de la célula huésped en un sitio específico (denominado AAVS1) en el cromosoma humano 19 . [9] [10] Esta característica lo hace algo más predecible que los retrovirus , que presentan la amenaza de una inserción aleatoria y de mutagénesis, que a veces va seguida del desarrollo de un cáncer. El genoma de AAV se integra con mayor frecuencia en el sitio mencionado, mientras que las incorporaciones aleatorias al genoma tienen lugar con una frecuencia insignificante. Sin embargo, el desarrollo de AAV como vectores de terapia génica ha eliminado esta capacidad integradora mediante la eliminación del rep y el cap del ADN del vector. El gen deseado, junto con un promotor para impulsar la transcripción del gen, se inserta entre las repeticiones terminales invertidas (ITR) que ayudan en la formación de concatémero en el núcleo después de que los complejos de ADN polimerasa de la célula huésped convierten el ADN vector monocatenario en ADN bicatenario. ADN. Los vectores de terapia génica basados en AAV forman concatémeros episomales en el núcleo de la célula huésped. En las células que no se dividen, estos concatémeros permanecen intactos durante la vida de la célula huésped. En las células en división, el ADN de AAV se pierde a través de la división celular, ya que el ADN episomal no se replica junto con el ADN de la célula huésped. [11] La integración aleatoria del ADN del VAA en el genoma del huésped es detectable, pero ocurre con una frecuencia muy baja. [11] Los VAA también presentan una inmunogenicidad muy baja , aparentemente restringida a la generación de anticuerpos neutralizantes , mientras que no inducen una respuesta citotóxica claramente definida . [12] [13] [14] Esta característica, junto con la capacidad de infectar células inactivas , presenta su dominio sobre los adenovirus como vectores para la terapia génica humana . [ cita necesaria ]
El uso del virus presenta algunas desventajas. La capacidad de clonación del vector es relativamente limitada y la mayoría de los genes terapéuticos requieren la sustitución completa del genoma de 4,8 kilobases del virus. Por lo tanto, los genes grandes no son adecuados para su uso en un vector AAV estándar. Actualmente se están explorando opciones para superar la capacidad limitada de codificación. [15] Las ITR de AAV de dos genomas pueden fusionarse para formar concatémeros de cabeza a cola, casi duplicando la capacidad del vector. La inserción de sitios de empalme permite la eliminación de las ITR de la transcripción. [ cita necesaria ]
Debido a las ventajas de la terapia génica especializada del AAV, los investigadores han creado una versión alterada del AAV denominada virus adenoasociado autocomplementario (scAAV) . Mientras que el AAV empaqueta una sola hebra de ADN y debe esperar a que se sintetice su segunda hebra, el scAAV empaqueta dos hebras más cortas que son complementarias entre sí. Al evitar la síntesis de la segunda cadena, el scAAV puede expresarse más rápidamente, aunque como advertencia, el scAAV solo puede codificar la mitad de la ya limitada capacidad del AAV. [16] Informes recientes sugieren que los vectores scAAV son más inmunogénicos que los vectores de adenovirus monocatenarios, lo que induce una activación más fuerte de los linfocitos T citotóxicos . [17]
Se cree que la inmunidad humoral instigada por la infección con el tipo salvaje es común. La actividad neutralizante asociada limita la utilidad del serotipo AAV2 más comúnmente utilizado en determinadas aplicaciones. En consecuencia, la mayoría de los ensayos clínicos en curso implican la administración de AAV2 al cerebro, un órgano relativamente privilegiado desde el punto de vista inmunológico. En el cerebro, AAV2 es fuertemente específico de una neurona. [ cita necesaria ]
Dos partículas de adenovirus rodeadas por numerosos virus adenoasociados más pequeños (microscopía electrónica con tinción negativa, aumento de aproximadamente 200.000×)
Genómica, transcriptómica y proteómica.
El genoma del VAA está formado por ácido desoxirribonucleico monocatenario ( ADN ss ), de detección positiva o negativa, que tiene aproximadamente 4,7 kilobases de largo. El genoma comprende ITR en ambos extremos de la cadena de ADN y dos marcos de lectura abiertos (ORF): rep y cap . El primero se compone de cuatro genes superpuestos que codifican las proteínas Rep necesarias para el ciclo de vida del AAV, y el segundo contiene secuencias de nucleótidos superpuestas de proteínas de la cápside : VP1, VP2 y VP3, que interactúan para formar una cápside con simetría icosaédrica. [28]
secuencias ITR
Las secuencias de repetición terminal invertida (ITR) comprenden 145 bases cada una. Fueron nombrados así debido a su simetría, que se demostró que era necesaria para la multiplicación eficiente del genoma del AAV. [29] La característica de estas secuencias que les confiere esta propiedad es su capacidad para formar una horquilla , lo que contribuye al llamado autocebado que permite la síntesis independiente de primasa de la segunda cadena de ADN. También se demostró que las ITR son necesarias tanto para la integración del ADN de AAV en el genoma de la célula huésped (cromosoma 19 en humanos) como para su rescate, [30] [31] así como para la encapsidación eficiente del ADN de AAV combinada con la generación. de partículas de AAV completamente ensambladas y resistentes a la desoxirribonucleasa . [32]
Con respecto a la terapia génica, las ITR parecen ser las únicas secuencias necesarias en cis junto al gen terapéutico: las proteínas estructurales ( cap ) y empaquetadoras ( rep ) pueden administrarse en trans . Con esta suposición se establecieron muchos métodos para la producción eficiente de vectores AAV recombinantes (rAAV) que contienen un gen informador o terapéutico. Sin embargo, también se publicó que los ITR no son los únicos elementos necesarios en cis para la replicación y encapsidación efectiva. Algunos grupos de investigación han identificado una secuencia denominada elemento dependiente de Rep que actúa en cis (CARE) dentro de la secuencia codificante del gen rep . Se demostró que CARE aumenta la replicación y la encapsidación cuando está presente en cis . [33] [34] [35] [36]
gen rep y proteínas rep
En el "lado izquierdo" del genoma hay dos promotores llamados p5 y p19, a partir de los cuales se pueden producir dos ácidos ribonucleicos mensajeros ( ARNm ) superpuestos de diferente longitud. Cada uno de ellos contiene un intrón que puede separarse o no. Dadas estas posibilidades, se pueden sintetizar cuatro ARNm diferentes y, en consecuencia, cuatro proteínas Rep diferentes con secuencias superpuestas. Sus nombres representan sus tamaños en kilodaltons (kDa): Rep78, Rep68, Rep52 y Rep40. [37] Rep78 y 68 pueden unirse específicamente a la horquilla formada por la ITR en el acto de autocebado y escindirse en una región específica, designada sitio de resolución terminal, dentro de la horquilla. También se demostró que eran necesarios para la integración específica de AAVS1 del genoma de AAV. Se demostró que las cuatro proteínas Rep se unen a ATP y poseen actividad helicasa . También se demostró que regulan positivamente la transcripción del promotor p40 (mencionado a continuación), pero regulan negativamente los promotores p5 y p19. [31] [37] [38] [39] [40] [41]
gen cap y proteínas VP
El lado derecho de un genoma de AAV con detección positiva codifica secuencias superpuestas de tres proteínas de la cápside, VP1, VP2 y VP3, y dos proteínas accesorias, MAAP y AAP, que parten de un promotor, denominado p40. Los pesos moleculares de estas proteínas son 87, 72 y 62 kiloDaltons, respectivamente. [42] La cápside de AAV está compuesta por una mezcla de VP1, VP2 y VP3 por un total de 60 monómeros dispuestos en simetría icosaédrica en una proporción de 1:1:10, [43] con una masa vacía de aproximadamente 3,8 MDa . [44]
La estructura cristalina de la proteína VP3 fue determinada por Xie, Bue, et al. [45]
Cápside de AAV2, mostrada como un diagrama de cinta , con la mitad posterior oculta para mayor claridad. En el centro se muestra un eje de simetría quíntuple.
El gen cap produce una proteína adicional no estructural llamada proteína activadora del ensamblaje (AAP). Esta proteína se produce a partir de ORF2 y es esencial para el proceso de ensamblaje de la cápside. [46] La función exacta de esta proteína en el proceso de ensamblaje y su estructura no han sido resueltas hasta la fecha. [ cita necesaria ]
Los tres VP se traducen a partir de un ARNm. Una vez sintetizado este ARNm, se puede empalmar de dos maneras diferentes: se puede escindir un intrón más largo o más corto, lo que da como resultado la formación de dos conjuntos de ARNm: un conjunto de ARNm de 2,3 kb y otro de 2,6 kb de longitud. Normalmente, especialmente en presencia de adenovirus, se prefiere el intrón más largo, por lo que el ARNm de 2,3 kb de longitud representa el llamado "empalme principal". De esta forma, se corta el primer codón AUG , a partir del cual comienza la síntesis de la proteína VP1, lo que da como resultado un nivel general reducido de síntesis de la proteína VP1. El primer codón AUG que permanece en el empalme principal es el codón de iniciación de la proteína VP3. Sin embargo, aguas arriba de ese codón en el mismo marco de lectura abierto se encuentra una secuencia ACG (que codifica treonina) que está rodeada por un contexto Kozak óptimo . Esto contribuye a un bajo nivel de síntesis de la proteína VP2, que en realidad es la proteína VP3 con residuos N terminales adicionales, al igual que la VP1. [47] [48] [49] [50]
Dado que se prefiere cortar el intrón más grande, y dado que en el corte y empalme principal el codón ACG es una señal de inicio de traducción mucho más débil , la proporción en la que se sintetizan las proteínas estructurales de AAV in vivo es de aproximadamente 1:1:20, que es lo mismo que en la partícula de virus maduro. [51] Se demostró que el fragmento único en el extremo N de la proteína VP1 posee la actividad fosfolipasa A2 (PLA2), que probablemente sea necesaria para la liberación de partículas de AAV de los endosomas tardíos . [52] Muralidhar y cols. informó que VP2 y VP3 son cruciales para el correcto ensamblaje del virión. [49] Más recientemente, sin embargo, Warrington et al. demostraron que VP2 es innecesario para la formación completa de partículas virales y una infectividad eficiente, y también presentaron que VP2 puede tolerar grandes inserciones en su extremo N, mientras que VP1 no, probablemente debido a la presencia del dominio PLA2. [53]
Modificaciones postraduccionales
Los descubrimientos recientes realizados mediante el uso de enfoques ómicos de alto rendimiento incluyen el hecho de que las cápsides de AAV se modifican postraduccionalmente (PTM) durante la producción, como la acetilación, metilación, fosforilación, desamidación, O-GlycNAcilación [54] y SUMOilación en las proteínas de la cápsida VP1. , VP2 y VP3. Estos PTM difieren según la plataforma de producción manufacturera. Otro descubrimiento de este tipo es el hecho de que los genomas de AAV se metilan epigenéticamente durante la producción. Además del precio, estos hallazgos podrían afectar la cinética de expresión, la unión al receptor rAAV, el tráfico, la inmunogenicidad del vector y la durabilidad de la expresión. [55] [56]
Clasificación, serotipos, receptores y tropismo nativo.
El Comité Internacional de Taxonomía de Virus reconoció dos especies de AAV en 2013: el dependoparvovirus A adenoasociado (anteriormente AAV-1, −2, −3 y −4) y el dependoparvovirus B adenoasociado (anteriormente AAV-5). [58] [59]
Hasta la década de 1990, prácticamente toda la biología del VAA se estudiaba utilizando el serotipo 2 del VAA. Sin embargo, el VAA es muy prevalente en humanos y otros primates y se han aislado varios serotipos de diversas muestras de tejido. Los serotipos 2, 3, 5 y 6 se descubrieron en células humanas, los serotipos 1, 4 y 7-11 de AAV en muestras de primates no humanos. [60] Hasta 2006 se han descrito 11 serotipos de AAV , el undécimo en 2004. [61] Las proteínas de la cápside de AAV contienen 12 regiones superficiales hipervariables, y la mayor variabilidad se produce en los picos proximales triples, pero el genoma del parvovirus en general presenta un estado altamente conservado. genes estructurales y de replicación entre serotipos. [60] Todos los serotipos conocidos pueden infectar células de múltiples tipos de tejidos diversos. La especificidad del tejido está determinada por el serotipo de la cápside y la pseudotipificación de los vectores AAV para alterar su rango de tropismo probablemente será importante para su uso en terapia.
Se han descrito tres receptores celulares para AAV2: proteoglicano sulfato de heparán (HSPG), una integrina V β 5 y el receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR-1). El primero funciona como un receptor primario, mientras que los dos últimos tienen actividad correceptora y permiten que el AAV ingrese a la célula mediante endocitosis mediada por receptores . [71] [72] [73] Los resultados de estos estudios han sido cuestionados por Qiu, Handa y otros. [74] HSPG funciona como el receptor primario, aunque su abundancia en la matriz extracelular puede eliminar partículas de AAV y afectar la eficiencia de la infección. [75]
Los estudios han demostrado que el serotipo 2 del virus (AAV-2) aparentemente mata las células cancerosas sin dañar las sanas. "Nuestros resultados sugieren que el virus adenoasociado tipo 2, que infecta a la mayoría de la población pero no tiene efectos nocivos conocidos, mata múltiples tipos de células cancerosas pero no tiene ningún efecto sobre las células sanas", dijo Craig Meyers, [ 76] profesor de inmunología y microbiología en la Facultad de Medicina de Penn State en Pensilvania en 2005. [77] Esto podría conducir a un nuevo agente anticancerígeno.
En marzo de 2023, una serie de artículos de Nature vincularon la infección por el virus adenoasociado 2 (AAV2) con una ola de hepatitis infantil. [6]
Otros serotipos
Aunque AAV2 es el serotipo más popular en diversas investigaciones basadas en AAV, se ha demostrado que otros serotipos pueden ser más eficaces como vectores de administración de genes. AAV9 atraviesa la barrera hematoencefálica en humanos, AAV6 parece mucho mejor para infectar células epiteliales de las vías respiratorias, [78] [79] AAV7 presenta una tasa de transducción muy alta de células del músculo esquelético murino (similar a AAV1 y AAV5), AAV8 transduce hepatocitos [ 80] [81] [82] y AAV1 y 5 demostraron ser muy eficientes en la administración de genes a las células endoteliales vasculares. [83] En el cerebro, la mayoría de los serotipos de AAV muestran tropismo neuronal, mientras que AAV5 también transduce astrocitos. [84] AAV6, un híbrido de AAV1 y AAV2, [82] también muestra una inmunogenicidad menor que AAV2. [81]
Los serotipos pueden diferir con respecto a los receptores a los que están unidos. Por ejemplo, la transducción de AAV4 y AAV5 puede inhibirse mediante ácidos siálicos solubles (de diferente forma para cada uno de estos serotipos), [85] y se demostró que AAV5 ingresa a las células a través del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas . [86]
Serotipos sintéticos
Se han realizado muchos esfuerzos para diseñar y mejorar nuevas variantes de AAV con fines tanto clínicos como de investigación. Dichas modificaciones incluyen nuevos tropismos para atacar tejidos específicos y residuos de superficie modificados para evadir la detección por parte del sistema inmunológico. Más allá de optar por cepas particulares de AAV recombinante (rAAV) para atacar células particulares, los investigadores también han explorado el pseudotipado de AAV, la práctica de crear híbridos de ciertas cepas de AAV para acercarse a un objetivo aún más refinado. El híbrido se crea tomando una cápside de una cepa y el genoma de otra cepa. Por ejemplo, la investigación que involucró a AAV2/5, un híbrido con el genoma de AAV2 y la cápside de AAV5, pudo lograr más precisión y alcance en las células cerebrales que lo que AAV2 podría lograr sin hibridar. Los investigadores han seguido experimentando con pseudotipado creando cepas con cápsides híbridas. AAV-DJ tiene una cápside híbrida de ocho cepas diferentes de AAV; como tal, puede infectar diferentes células en muchas áreas del cuerpo, una propiedad que una sola cepa de AAV con un tropismo limitado no tendría. [87] Otros esfuerzos para diseñar y mejorar nuevas variantes de AAV han involucrado la reconstrucción ancestral de variantes de virus para generar nuevos vectores con propiedades mejoradas para aplicaciones clínicas y el estudio de la biología de AAV. [88]
No se considera que el AAV tenga ningún papel conocido en la enfermedad. [89] Sin embargo, la respuesta del sistema inmunológico del huésped y la tolerancia inmune reducen la eficacia de la terapia génica mediada por AAV. Se ha demostrado que la respuesta inmune del huésped responde a los vectores AAV, las células transducidas y las proteínas transducidas. [90] La respuesta inmune se puede subdividir en dos categorías: innata y adaptativa, la última de las cuales se divide en humoral y mediada por células. [91] [92]
Innato
La respuesta inmune innata a los vectores AAV se ha caracterizado en modelos animales. La administración intravenosa en ratones provoca una producción transitoria de citocinas proinflamatorias y cierta infiltración de neutrófilos y otros leucocitos en el hígado, que parece secuestrar un gran porcentaje de las partículas virales inyectadas. Tanto los niveles de factor soluble como la infiltración celular parecen volver al valor inicial en seis horas. Por el contrario, los virus más agresivos producen respuestas innatas que duran 24 horas o más. [93]
Los estudios in vivo indican que los vectores AAV interactúan con las vías del receptor tipo Toll (TLR) 9 y TLR2-MyD88 para desencadenar la respuesta inmune innata estimulando la producción de interferones. [94] Se ha demostrado que los ratones con deficiencia de TLR9 son más receptivos al tratamiento con AAV y demuestran niveles más altos de expresión transgénica [95]
humoral
Debido a una infección natural previa, muchas personas tienen anticuerpos neutralizantes (NAbs) preexistentes contra los AAV, lo que puede dificultar significativamente su aplicación en la terapia génica. [96] Aunque los AAV son muy variables entre las variantes de tipo salvaje y sintéticas, los sitios de reconocimiento de anticuerpos pueden conservarse evolutivamente. [97]
Se sabe que el virus instiga una inmunidad humoral sólida en modelos animales y en la población humana, donde se cree que hasta el 80% de los individuos son seropositivos para AAV2. Se sabe que los anticuerpos son neutralizantes y, para aplicaciones de terapia génica, estos afectan la eficiencia de la transducción de vectores a través de algunas vías de administración. Además de los niveles persistentes de anticuerpos específicos de AAV, tanto de los estudios de refuerzo en animales como de los ensayos clínicos parece que la memoria de las células B también es fuerte. [98] En humanos seropositivos, los anticuerpos IgG circulantes para VAA2 parecen estar compuestos principalmente de las subclases IgG1 e IgG2, con poca o ninguna presencia de IgG3 o IgG4. [99]
Algunos de estos pasos pueden verse diferentes en varios tipos de células, lo que, en parte, contribuye al tropismo nativo definido y bastante limitado del AAV. La replicación del virus también puede variar en un tipo de célula, dependiendo de la fase actual del ciclo celular de la célula . [102]
El rasgo característico del virus adenoasociado es una deficiencia en la replicación y, por tanto, su incapacidad para multiplicarse en células no afectadas. El virus adenoasociado se propaga al coinfectar una célula con un virus auxiliar. El primer virus auxiliar que se describió como capaz de generar con éxito nuevas partículas de AAV fue el adenovirus, de donde se originó el nombre de AAV. Luego se demostró que la replicación del AAV puede verse facilitada por proteínas seleccionadas derivadas del genoma del adenovirus, [103] [104] por otros virus como el HSV [105] o la vaccinia, o por agentes genotóxicos, como la irradiación UV o la hidroxiurea . [106] [107] [108] Dependiendo de la presencia o ausencia de un virus auxiliar, el ciclo de vida del VAA sigue una vía lítica o lisogénica, respectivamente. [109] Si hay un virus auxiliar, la expresión genética del AAV se activa, lo que permite que el virus se replique utilizando la polimerasa de la célula huésped. Cuando el virus auxiliar mata la célula huésped, se liberan los nuevos viriones AAV. Si no hay un virus auxiliar presente, el AAV muestra un comportamiento lisogénico. Cuando el AAV infecta una célula sola, su expresión genética se reprime (el AAV no se replica) y su genoma se incorpora al genoma del huésped (en el cromosoma 19 humano). En casos raros, la lisis puede ocurrir sin un virus auxiliar, pero generalmente el AAV no puede replicarse ni matar una célula por sí solo. [110]
Matsushita, Ellinger et al. descubrieron el conjunto mínimo de genes adenovirales necesarios para la generación eficiente de partículas de AAV de progenie . [103] Este descubrimiento permitió nuevos métodos de producción de AAV recombinante, que no requieren coinfección adenoviral de las células productoras de AAV. En ausencia de virus auxiliares o factores genotóxicos, el ADN del VAA puede integrarse en el genoma del huésped o persistir en forma episomal . En el primer caso, la integración está mediada por las proteínas Rep78 y Rep68 y requiere la presencia de ITR que flanquean la región que se está integrando. En ratones, se ha observado que el genoma del VAA persiste durante largos períodos de tiempo en tejidos inactivos, como los músculos esqueléticos, en forma episomal (una conformación circular de cabeza a cola). [111]
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enlaces externos
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