La deficiencia de mevalonato quinasa ( MKD ) es un trastorno metabólico autosómico recesivo [2] que altera la biosíntesis de colesterol e isoprenoides . [3] Es un trastorno genético poco común, pero se observa una alta frecuencia en las regiones del norte de Europa.
La mevalonato quinasa (MVK) es una enzima involucrada en la biosíntesis de isoprenoides y es necesaria para la conversión de mevalonato a mevalonato-5-fosfato en presencia de Mg.2+
. Aguas abajo de esta enzima, el mevalonato-5-fosfato se convierte en isoprenoides no esterol ( geranilgeranilo , farnesilo ) o esterol ( colesterol ). La MKD se debe a una variante patógena en el gen que codifica la mevalonato quinasa, que da como resultado una actividad reducida o deficiente de esta enzima. Debido a esta deficiencia, el ácido mevalónico puede acumularse en el cuerpo, con altos niveles encontrados en la orina. La gravedad de la MKD depende del nivel de esta deficiencia, siendo el síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (descrito por primera vez como HIDS en 1984) menos grave, pero más común, y la aciduria mevalónica (MVA); una forma más grave, pero más rara.
La deficiencia de mevalonato quinasa se hereda de manera autosómica recesiva , lo que significa que un niño debe heredar una copia defectuosa del gen de ambos padres para verse afectado. [2] Es un ejemplo de una mutación de pérdida de función . El gen que codifica para la mevalonato quinasa consta de 10 exones en el locus 12q14 . [4] Se han caracterizado alrededor de 63 variaciones de secuencia patológica en el gen. [ cita requerida ] Las más comunes de estas son V377I, I268T, H20P/N y P167L, presentes en el 70% de los individuos afectados. [4]
En la MKD, se produce un aumento de la secreción de la citocina promotora de fiebre interleucina 1 beta (IL-1β), probablemente mediada por una prenilación proteica defectuosa . La prenilación se refiere a la adición de isoprenoides hidrófobos a las proteínas, como el pirofosfato de farnesilo (FPP) o el pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP). Cuando los isoprenoides como estos se acoplan a una proteína diana, esto afecta la ubicación y la función celular de la proteína. En un modelo de MKD monocítico humano, se encontró que la deficiencia de GGPP conduce a la sobreproducción de IL-1β y a una prenilación defectuosa de RhoA . Esto provoca un aumento del nivel de Rac1 y PKB , lo que a su vez afecta a las GTPasas y a las glicoproteínas B7 . Anteriormente se descubrió que la vía Rac1 /PI3K/PKB se había relacionado con la patogénesis de la MKD. La inactivación de RhoA actúa como un inductor de la transcripción del ARNm de IL-1β independientemente de la actividad de NLRP3 o caspasa-1. Debido a la RhoA defectuosa se produce la formación de mitocondrias defectuosas (alargadas e inestables) en la célula. Normalmente, las mitocondrias defectuosas se eliminan de la célula mediante el mecanismo de autofagia . Pero, en la MKD, la eliminación de mitocondrias defectuosas del citosol se ve interrumpida. Como resultado, el ADN mitocondrial comienza a acumularse en el citosol, uniéndose y activando NLRP3 , que es responsable de la producción de IL-1β. La activación puede ser directa o indirecta. También puede ser activada por especies reactivas de oxígeno (ROS). [5] Se sabe que los monocitos y macrófagos en individuos afectados también producen niveles más altos de factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α ), interleucina 6 ( IL-6 ) además de IL-Iβ [5] Durante los ataques febriles (fiebre), la proteína C reactiva ( PCR ) también aumenta. [4] La PCR es liberada por el hígado, lo que causa inflamación.
MKD es un síndrome de fiebre periódica descrito originalmente en 1984 por el internista Jos van der Meer , [6] entonces en el Centro Médico de la Universidad de Leiden . No se han descrito más de 300 casos en todo el mundo. MKD se describió originalmente como síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS), pero ahora se reconoce que HIDS es una manifestación leve de MKD. [1] La inmunoglobulina D (IgD) es una proteína producida por un cierto tipo de glóbulos blancos. Hay cinco clases de inmunoglobulina : IgG, IgA, IgM, IgE e IgD. Cada una de ellas desempeña un papel importante en el sistema inmunológico. La función de la IgD aún no está clara, aunque uno de sus muchos efectos es activar el sistema inmunológico.
La MKD es uno de varios síndromes de fiebre periódica . Se caracteriza por ataques de fiebre , artralgia , lesiones cutáneas que incluyen úlceras bucales cíclicas y diarrea . Las características de laboratorio incluyen una respuesta de fase aguda ( PCR y ESR elevadas ) y niveles marcadamente elevados de IgD (y a menudo de IgA ), aunque se han descrito casos con IgD normal. [7]
Se ha descrito principalmente en los Países Bajos y Francia , aunque el registro internacional incluye varios casos de otros países. [7]
El diagnóstico diferencial incluye fiebre de origen desconocido , fiebre mediterránea familiar (FMF) y fiebre hiberniana familiar (o síndrome periódico asociado a la recepción de TNFα/TRAPS). [7]
Todas las personas con el síndrome tienen variantes en el gen de la mevalonato quinasa , que forma parte de la vía del mevalonato , una importante vía metabólica celular . [8] [9] De hecho, se han descrito ataques de fiebre similares en pacientes con aciduria mevalónica, un error innato del metabolismo que ahora se considera una forma grave de MKD. [7]
La fisiopatología de la MKD es compleja y actualmente se encuentra bajo intensa investigación. [10] Los defectos en la prenilación de proteínas parecen impulsar el fenotipo inflamatorio al provocar la activación del inflamasoma pirina y NLRP3 a través de la pérdida de la localización de la membrana de RhoA y Rac1 . La activación del inflamasoma conduce a un aumento del procesamiento y la liberación de citocinas de la familia de la interleucina-1 .
La deficiencia de mevalonato quinasa provoca una acumulación de ácido mevalónico en la orina , resultado de una actividad insuficiente de la enzima mevalonato quinasa [11] (ATP:mevalonato 5-fosfotransferasa; EC 2.7.1.36).
El trastorno se describió por primera vez en 1985. [12]
Clasificada como un error innato del metabolismo , la deficiencia de mevalonato quinasa generalmente produce retraso en el desarrollo , hipotonía , anemia , hepatoesplenomegalia , diversas características dismórficas , un retraso generalizado del crecimiento y varias otras características.
No existe tratamiento para la MKD, pero la inflamación y otros efectos pueden reducirse hasta cierto punto.
El canakinumab ha sido aprobado para el tratamiento del síndrome de hipersensibilidad hiperactiva y ha demostrado ser eficaz. [13] [14] Los fármacos inmunosupresores etanercept [15] y anakinra [16] también han demostrado ser eficaces. Las estatinas podrían reducir el nivel de mevalonato y actualmente se están investigando. Un informe de un solo caso reciente destacó a los bifosfonatos como una posible opción terapéutica. [17]
A nivel mundial, menos de 1 de cada 100.000 personas tienen HIDS y, de estas, aproximadamente 200 individuos tienen MKD. [4] Esto clasifica la afección como una enfermedad genética rara .