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Receptor farnesoide X

El receptor de ácidos biliares ( BARR ), también conocido como receptor farnesoide X ( FXR ) o NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo H, miembro 4), es un receptor nuclear que está codificado por el gen NR1H4 en humanos. [5] [6]

Función

FXR se expresa en niveles elevados en el hígado y el intestino. El ácido quenodesoxicólico y otros ácidos biliares son ligandos naturales del FXR. Al igual que otros receptores nucleares, cuando se activa, FXR se traslada al núcleo celular , forma un dímero (en este caso un heterodímero con RXR ) y se une a elementos de respuesta hormonal en el ADN, lo que regula hacia arriba o hacia abajo la expresión de ciertos genes . [6]

Una de las funciones principales de la activación de FXR es la supresión del colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol . FXR no se une directamente al promotor CYP7A1. Más bien, FXR induce la expresión de un pequeño heterodímero (SHP), que luego funciona para inhibir la transcripción del gen CYP7A1. De esta forma, se establece una vía de retroalimentación negativa en la que se inhibe la síntesis de ácidos biliares cuando los niveles celulares ya son elevados.

La ausencia de FXR en un modelo de ratón FXR -/- provocó un aumento de los ácidos biliares en el hígado y el desarrollo espontáneo de tumores hepáticos . [7] La ​​reducción del conjunto de ácidos biliares en los ratones FXR -/- mediante la alimentación con colestiramina, resina secuestradora de ácidos biliares, redujo el número y el tamaño de las lesiones malignas.

También se ha descubierto que FXR es importante en la regulación de los niveles de triglicéridos hepáticos . [8] Específicamente, la activación de FXR suprime la lipogénesis y promueve la oxidación de ácidos grasos libres mediante la activación de PPARα . [8] Los estudios también han demostrado que el FXR regula la expresión y actividad de las proteínas de transporte epitelial involucradas en la homeostasis de los líquidos en el intestino, como el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). [9]

La activación de FXR en ratones diabéticos reduce la glucosa plasmática y mejora la sensibilidad a la insulina , mientras que la inactivación de FXR tiene el efecto contrario. [8]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor farnesoide X interactúa con:

Ligandos

Se conocen varios ligandos para FXR, tanto de origen natural como sintético. [12] [13] [14]

Agonistas
Antagonistas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000012504 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000047638 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: subfamilia 1 del receptor nuclear NR1H4, grupo H, miembro 4".
  6. ^ ab Forman BM, Goode E, Chen J, Oro AE, Bradley DJ, Perlmann T, Noonan DJ, Burka LT, McMorris T, Lamph WW, Evans RM, Weinberger C (junio de 1995). "Identificación de un receptor nuclear activado por metabolitos de farnesol". Celúla . 81 (5): 687–93. doi : 10.1016/0092-8674(95)90530-8 . PMID  7774010.
  7. ^ Yang F, Huang X, Yi T, Yen Y, Moore DD, Huang W. Desarrollo espontáneo de tumores hepáticos en ausencia del receptor farnesoide X del receptor de ácidos biliares. Res. Cáncer. 1 de febrero de 2007; 67 (3): 863-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1078. PMID 17283114
  8. ^ abc Jiao Y, Lu Y, Li XY (enero de 2015). "Receptor farnesoide X: un regulador maestro de la homeostasis de la glucosa y los triglicéridos hepáticos". Acta Farmacológica Sínica . 36 (1): 44–50. doi :10.1038/aps.2014.116. PMC 4571315 . PMID  25500875. 
  9. ^ Mroz MS, Keating N, Ward JB, Sarker R, Amu S, Aviello G, Donowitz M, Fallon PG, Keely SJ (mayo de 2014). "Los agonistas del receptor farnesoide X atenúan la función secretora epitelial del colon y previenen la diarrea experimental in vivo" (PDF) . Tripa . 63 (5): 808–17. doi :10.1136/gutjnl-2013-305088. PMID  23916961. S2CID  15778582.
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  13. ^ Fiorucci S, Mencarelli A, Distrutti E, Zampella A (mayo de 2012). "Receptor farnesoide X: de la química medicinal a las aplicaciones clínicas". Futura Química Medicinal . 4 (7): 877–91. doi :10.4155/fmc.12.41. PMID  22571613.
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  16. ^ Zhang, S.; Pan, X.; Jeong, H. (2015). "GW4064, un agonista del receptor farnesoide X, reprime la expresión de CYP3A4 en hepatocitos humanos al inducir la expresión de un pequeño heterodímero asociado". Metabolismo y disposición de fármacos . 43 (5): 743–748. doi :10.1124/dmd.114.062836. PMC 4407707 . PMID  25725071. 
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  18. ^ Jin L, Feng X, Rong H, Pan Z, Inaba Y, Qiu L, et al. (2013). "El fármaco antiparasitario ivermectina es un ligando FXR novedoso que regula el metabolismo". Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 1937. Código bibliográfico : 2013NatCo...4.1937J. doi : 10.1038/ncomms2924 . PMID  23728580.

Otras lecturas

enlaces externos