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Poro de transición de permeabilidad mitocondrial

El poro de transición de permeabilidad mitocondrial ( mPTP o MPTP ; también conocido como PTP , mTP o MTP ) es una proteína que se forma en la membrana interna de las mitocondrias bajo ciertas condiciones patológicas como lesión cerebral traumática y accidente cerebrovascular . La apertura permite el aumento de la permeabilidad de las membranas mitocondriales a moléculas de menos de 1500 daltons de peso molecular. La inducción del poro de transición de permeabilidad, transición de permeabilidad de la membrana mitocondrial ( mPT o MPT ), puede conducir a la hinchazón mitocondrial y la muerte celular a través de apoptosis o necrosis dependiendo del entorno biológico particular. [1]

Roles en la patología

El MPTP fue descubierto originalmente por Haworth y Hunter [2] en 1979 y se ha descubierto que está involucrado en la neurodegeneración , hepatotoxicidad por agentes relacionados con Reye, necrosis cardíaca y distrofias nerviosas y musculares, entre otros eventos nocivos que inducen daño y muerte celular. [1] [3] [4] [5]

La MPT es una de las principales causas de muerte celular en diversas condiciones. Por ejemplo, es clave en la muerte celular neuronal en la excitotoxicidad , en la que la sobreactivación de los receptores de glutamato provoca una entrada excesiva de calcio en la célula . [6] [7] [8] La MPT también parece desempeñar un papel clave en el daño causado por la isquemia , como ocurre en un ataque cardíaco y un accidente cerebrovascular . [9] Sin embargo, la investigación ha demostrado que el poro de la MPT permanece cerrado durante la isquemia, pero se abre una vez que los tejidos se reperfunden con sangre después del período isquémico, [10] desempeñando un papel en la lesión por reperfusión .

También se cree que la MPT es la base de la muerte celular inducida por el síndrome de Reye , ya que las sustancias químicas que pueden causar el síndrome, como el salicilato y el valproato , causan MPT. [11] La MPT también puede desempeñar un papel en la autofagia mitocondrial . [11] Las células expuestas a cantidades tóxicas de ionóforos Ca 2+ también sufren MPT y muerte por necrosis. [11]

Estructura

Aunque la modulación de la MPT ha sido ampliamente estudiada, se sabe poco sobre su estructura. Los experimentos iniciales de Szabó y Zoratti propusieron que la MPT puede comprender moléculas de canales aniónicos dependientes del voltaje (VDAC). Sin embargo, se demostró que esta hipótesis era incorrecta, ya que las mitocondrias VDAC −/− aún eran capaces de experimentar MPT. [12] [13] Otra hipótesis del grupo de Halestrap sugirió de manera convincente que la MPT estaba formada por la translocasa de nucleótido de adenina (ANT) de la membrana interna, pero la ablación genética de dicha proteína aún conducía a la aparición de MPT. [14] [15] Por lo tanto, los únicos componentes de MPTP identificados hasta ahora son el TSPO (anteriormente conocido como el receptor periférico de benzodiazepina) ubicado en la membrana externa mitocondrial y la ciclofilina -D en la matriz mitocondrial . [16] [17] Los ratones que carecen del gen de la ciclofilina-D se desarrollan normalmente, pero sus células no experimentan MPT sensible a la ciclosporina A y son resistentes a la muerte necrótica por isquemia o sobrecarga de Ca 2+ o radicales libres. [18] Sin embargo, estas células mueren en respuesta a estímulos que matan células a través de la apoptosis, lo que sugiere que la MPT no controla la muerte celular por apoptosis. [18]

Bloqueadores MPTP

Los agentes que bloquean transitoriamente la MPT incluyen el inmunosupresor ciclosporina A (CsA); N-metil-Val-4-ciclosporina A (MeValCsA), un derivado no inmunosupresor de CsA; otro agente no inmunosupresor, NIM811 , borato de 2-aminoetoxidifenilo (2-APB), [19] ácido bongkrekic y alisporivir (también conocido como Debio-025). TRO40303 es un bloqueador de MPT recientemente sintetizado desarrollado por la compañía Trophos y actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase I. [ 20]

Factores en la inducción de MPT

Varios factores aumentan la probabilidad de apertura del MPTP. En algunas mitocondrias, como las del sistema nervioso central , los altos niveles de Ca 2+ dentro de las mitocondrias pueden hacer que se abra el poro del MPT. [21] [22] Esto posiblemente se debe a que el Ca 2+ se une y activa los sitios de unión del Ca 2+ en el lado de la matriz del MPTP. [6] La inducción del MPT también se debe a la disipación de la diferencia de voltaje a través de la membrana mitocondrial interna (conocida como potencial transmembrana o Δψ). En neuronas y astrocitos, la contribución del potencial de membrana a la inducción del MPT es compleja, ver. [23] La presencia de radicales libres , otro resultado de concentraciones excesivas de calcio intracelular , también puede hacer que se abra el poro del MPT. [24]

Otros factores que aumentan la probabilidad de que se induzca MPTP incluyen la presencia de ciertos ácidos grasos, [25] y fosfato inorgánico. [26] Sin embargo, estos factores no pueden abrir el poro sin Ca 2+ , aunque en concentraciones suficientemente altas, el Ca 2+ solo puede inducir MPT. [27]

El estrés en el retículo endoplásmico puede ser un factor desencadenante de la MPT. [28]

Las condiciones que hacen que el poro se cierre o permanezca cerrado incluyen condiciones ácidas , [29] altas concentraciones de ADP , [24] [30] altas concentraciones de ATP , [31] y altas concentraciones de NADH . Los cationes divalentes como Mg 2+ también inhiben la MPT, porque pueden competir con Ca 2+ por los sitios de unión de Ca 2+ en la matriz y/o el lado citoplasmático de la MPTP. [23]

Efectos

Múltiples estudios han encontrado que el MPT es un factor clave en el daño a las neuronas causado por la excitotoxicidad . [6] [7] [8]

La inducción de MPT, que aumenta la permeabilidad de la membrana mitocondrial, hace que las mitocondrias se despolaricen aún más, lo que significa que se elimina Δψ. Cuando se pierde Δψ, los protones y algunas moléculas pueden fluir a través de la membrana mitocondrial externa sin inhibiciones. [7] [8] La pérdida de Δψ interfiere con la producción de trifosfato de adenosina (ATP), la principal fuente de energía de la célula, porque las mitocondrias deben tener un gradiente electroquímico para proporcionar la fuerza impulsora para la producción de ATP.

En el daño celular resultante de condiciones tales como enfermedades neurodegenerativas y traumatismos craneales , la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial puede reducir en gran medida la producción de ATP y puede hacer que la ATP sintasa comience a hidrolizar , en lugar de producir, ATP. [32] Esto produce un déficit de energía en la célula, justo cuando más necesita ATP para alimentar la actividad de las bombas de iones .

La MPT también permite que el Ca 2+ salga de la mitocondria, lo que puede generar más estrés en las mitocondrias cercanas y activar proteasas dañinas dependientes del calcio, como la calpaína .

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) también se producen como resultado de la apertura del poro de MPT. MPT puede permitir que las moléculas antioxidantes como el glutatión salgan de las mitocondrias, reduciendo la capacidad de los orgánulos para neutralizar ROS. Además, la cadena de transporte de electrones (ETC) puede producir más radicales libres debido a la pérdida de componentes de la ETC, como el citocromo c , a través del MPTP. [33] La pérdida de componentes de la ETC puede provocar el escape de electrones de la cadena, que luego pueden reducir las moléculas y formar radicales libres.

La MPT hace que las mitocondrias se vuelvan permeables a moléculas menores de 1,5 kDa, las cuales, una vez dentro, atraen agua aumentando la carga osmolar del orgánulo . [34] Este evento puede hacer que las mitocondrias se hinchen y puede causar la ruptura de la membrana externa, liberando citocromo c . [34] El citocromo c puede a su vez hacer que la célula pase por apoptosis ("se suicide") activando factores proapoptóticos. Otros investigadores sostienen que no es la ruptura de la membrana mitocondrial lo que conduce a la liberación de citocromo c , sino más bien otro mecanismo, como la translocación de la molécula a través de canales en la membrana externa, que no involucra al MPTP. [35]

Muchas investigaciones han demostrado que el destino de la célula después de una agresión depende de la magnitud de la MPT. Si la MPT se produce en una pequeña medida, la célula puede recuperarse, mientras que si se produce en mayor medida, puede sufrir apoptosis. Si se produce en un grado aún mayor, es probable que la célula sufra muerte celular necrótica . [9]

Posible propósito evolutivo

Aunque el MPTP se ha estudiado principalmente en mitocondrias de origen mamífero, las mitocondrias de diversas especies también experimentan una transición similar. [36] Si bien su aparición se puede detectar fácilmente, su propósito sigue siendo difícil de alcanzar. Algunos han especulado que la apertura regulada del poro del MPT puede minimizar la lesión celular al hacer que las mitocondrias productoras de ROS experimenten una mitofagia selectiva dependiente de lisosomas durante condiciones de carencia de nutrientes. [37] En condiciones patológicas/de estrés severo, la apertura del MPTP desencadenaría la muerte de las células lesionadas principalmente a través de la necrosis. [38]

Existe controversia sobre la cuestión de si el MPTP puede existir en un estado inocuo de "baja conductancia". Este estado de baja conductancia no induciría MPT [6] y permitiría que ciertas moléculas e iones atravesaran las membranas mitocondriales. El estado de baja conductancia puede permitir que iones pequeños como el Ca 2+ abandonen las mitocondrias rápidamente, para ayudar en el ciclo del Ca 2+ en las células sanas. [30] [39] Si este es el caso, el MPT puede ser un efecto secundario dañino de la actividad anormal de un MPTP normalmente beneficioso.

Se ha detectado MPTP en mitocondrias de plantas, [40] levaduras, como Saccharomyces cerevisiae , [41] aves, como la gallina de guinea [42] y vertebrados primitivos como la lamprea del Báltico . [43] Si bien la transición de permeabilidad es evidente en las mitocondrias de estas fuentes, su sensibilidad a sus moduladores clásicos puede diferir en comparación con las mitocondrias de mamíferos. Sin embargo, el MPTP insensible a CsA puede activarse en mitocondrias de mamíferos dadas las condiciones experimentales apropiadas [44], lo que sugiere firmemente que este evento puede ser una característica conservada en todo el dominio eucariota. [45]

Véase también

Referencias

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