El metabolismo de las proteínas denota los diversos procesos bioquímicos responsables de la síntesis de proteínas y aminoácidos (anabolismo) y la descomposición de las proteínas por catabolismo .
Los pasos de la síntesis de proteínas incluyen la transcripción, la traducción y las modificaciones postraduccionales. Durante la transcripción, la ARN polimerasa transcribe una región codificante del ADN en una célula produciendo una secuencia de ARN, específicamente ARN mensajero (ARNm). Esta secuencia de ARNm contiene codones: segmentos de 3 nucleótidos de longitud que codifican un aminoácido específico. Los ribosomas traducen los codones a sus respectivos aminoácidos. [1] En los humanos, los aminoácidos no esenciales se sintetizan a partir de intermediarios en las principales vías metabólicas, como el ciclo del ácido cítrico . [2] Los aminoácidos esenciales deben consumirse y se producen en otros organismos. Los aminoácidos se unen mediante enlaces peptídicos formando una cadena polipeptídica. Esta cadena polipeptídica luego pasa por modificaciones postraduccionales y, a veces, se une con otras cadenas polipeptídicas para formar una proteína completamente funcional.
Las proteínas de la dieta se descomponen primero en aminoácidos individuales por acción de varias enzimas y del ácido clorhídrico presente en el tracto gastrointestinal. Estos aminoácidos se absorben en el torrente sanguíneo para ser transportados al hígado y al resto del cuerpo. Los aminoácidos absorbidos se utilizan normalmente para crear proteínas funcionales, pero también pueden utilizarse para crear energía. [3] También pueden convertirse en glucosa. [4] Esta glucosa puede luego convertirse en triglicéridos y almacenarse en las células grasas. [5]
Las proteínas pueden descomponerse mediante enzimas conocidas como peptidasas o pueden descomponerse como resultado de la desnaturalización . Las proteínas pueden desnaturalizarse en condiciones ambientales para las que no están hechas. [6]
El anabolismo proteico es el proceso por el cual las proteínas se forman a partir de aminoácidos. Se basa en cinco procesos: síntesis de aminoácidos , transcripción , traducción , modificaciones postraduccionales y plegamiento de proteínas . Las proteínas se forman a partir de aminoácidos. En los seres humanos, algunos aminoácidos pueden sintetizarse utilizando intermediarios ya existentes. Estos aminoácidos se conocen como aminoácidos no esenciales. Los aminoácidos esenciales requieren intermediarios que no están presentes en el cuerpo humano. Estos intermediarios deben ingerirse, principalmente al comer otros organismos. [6]
En la transcripción , la ARN polimerasa lee una cadena de ADN y produce una cadena de ARNm que puede traducirse posteriormente. Para iniciar la transcripción, el segmento de ADN que se va a transcribir debe ser accesible (es decir, no puede estar muy apretado). Una vez que el segmento de ADN es accesible, la ARN polimerasa puede comenzar a transcribir la cadena de ADN codificante apareando nucleótidos de ARN con la cadena de ADN molde. Durante la fase inicial de transcripción, la ARN polimerasa busca una región promotora en la cadena de ADN molde. Una vez que la ARN polimerasa se une a esta región, comienza a "leer" la cadena de ADN molde en la dirección 3' a 5'. [8] La ARN polimerasa une bases de ARN complementarias a la cadena de ADN molde ( se utilizará uracilo en lugar de timina ). Las nuevas bases de nucleótidos se unen entre sí de forma covalente. [9] Las nuevas bases finalmente se disocian de las bases de ADN, pero permanecen unidas entre sí, formando una nueva cadena de ARNm. Esta cadena de ARNm se sintetiza en la dirección 5' a 3'. [10] Una vez que el ARN alcanza una secuencia terminadora , se disocia de la cadena de plantilla de ADN y también termina la secuencia de ARNm.
La transcripción se regula en la célula a través de factores de transcripción. Los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias reguladoras en la cadena de ADN, como regiones promotoras o regiones operadoras. Las proteínas unidas a estas regiones pueden detener o permitir directamente que la ARN polimerasa lea la cadena de ADN o pueden enviar señales a otras proteínas para que detengan o permitan la lectura de la ARN polimerasa. [11]
Durante la traducción , los ribosomas convierten una secuencia de ARN mensajero (ARN mensajero) en una secuencia de aminoácidos. Cada segmento de ARN mensajero de 3 pares de bases es un codón que corresponde a un aminoácido o señal de parada. [12] Los aminoácidos pueden tener múltiples codones que les corresponden. Los ribosomas no unen directamente los aminoácidos a los codones del ARN mensajero. También deben utilizar ARNt (ARN de transferencia). Los ARN de transferencia pueden unirse a aminoácidos y contienen un anticodón que puede unirse con hidrógeno a un codón de ARNm. [13] El proceso de unión de un aminoácido a un ARNt se conoce como carga de ARNt. Aquí, la enzima aminoacil-ARNt-sintetasa cataliza dos reacciones. En la primera, une una molécula de AMP (escindida del ATP) al aminoácido. La segunda reacción escinde el aminoacil-AMP produciendo la energía para unir el aminoácido a la molécula de ARNt. [14]
Los ribosomas tienen dos subunidades , una grande y otra pequeña. Estas subunidades rodean la cadena de ARNm. La subunidad más grande contiene tres sitios de unión: A (aminoacilo), P (peptidilo) y E (salida). Después de la iniciación de la traducción (que es diferente en procariotas y eucariotas ), el ribosoma entra en el período de elongación que sigue un ciclo repetitivo. Primero, un ARNt con el aminoácido correcto ingresa al sitio A. El ribosoma transfiere el péptido del ARNt en el sitio P al nuevo aminoácido en el ARNt en el sitio A. El ARNt del sitio P se desplazará al sitio E donde será expulsado. Esto ocurre continuamente hasta que el ribosoma alcanza un codón de parada o recibe una señal para detenerse. [13] Se forma un enlace peptídico entre el aminoácido unido al ARNt en el sitio P y el aminoácido unido a un ARNt en el sitio A. La formación de un enlace peptídico requiere un aporte de energía. Las dos moléculas que reaccionan son el grupo alfa amino de un aminoácido y el grupo alfa carboxilo del otro aminoácido. Un subproducto de esta formación de enlaces es la liberación de agua (el grupo amino dona un protón mientras que el grupo carboxilo dona un hidroxilo). [2]
La traducción puede ser regulada a la baja por miRNA (microRNA). Estas cadenas de ARN pueden escindir cadenas de ARNm a las que son complementarias y, por lo tanto, detendrán la traducción. [15] La traducción también puede ser regulada a través de proteínas auxiliares. Por ejemplo, una proteína llamada factor de iniciación eucariota-2 ( eIF-2 ) puede unirse a la subunidad más pequeña del ribosoma, iniciando la traducción. Cuando el elF-2 está fosforilado , no puede unirse al ribosoma y se detiene la traducción. [16]
Una vez que se sintetiza la cadena peptídica , aún debe modificarse. Las modificaciones postraduccionales pueden ocurrir antes del plegamiento de proteínas o después. Los métodos biológicos comunes de modificación de cadenas peptídicas después de la traducción incluyen metilación , fosforilación y formación de enlaces disulfuro . La metilación a menudo ocurre en la arginina o la lisina e implica agregar un grupo metilo a un nitrógeno (reemplazando un hidrógeno ). Los grupos R en estos aminoácidos pueden metilarse varias veces siempre que los enlaces al nitrógeno no excedan de 4. La metilación reduce la capacidad de estos aminoácidos para formar enlaces de hidrógeno, por lo que la arginina y la lisina que están metiladas tienen propiedades diferentes a sus contrapartes estándar. La fosforilación a menudo ocurre en la serina , treonina y tirosina e implica reemplazar un hidrógeno en el grupo alcohol en el extremo del grupo R con un grupo fosfato . Esto agrega una carga negativa en los grupos R y, por lo tanto, cambiará el comportamiento de los aminoácidos en comparación con sus contrapartes estándar. La formación de enlaces disulfuro es la creación de puentes disulfuro ( enlaces covalentes ) entre dos aminoácidos de cisteína en una cadena, lo que agrega estabilidad a la estructura plegada. [17]
Una cadena polipeptídica en la célula no tiene por qué permanecer lineal; puede ramificarse o plegarse sobre sí misma. Las cadenas polipeptídicas se pliegan de una manera particular dependiendo de la solución en la que se encuentren. El hecho de que todos los aminoácidos contengan grupos R con diferentes propiedades es la principal razón por la que las proteínas se pliegan. En un entorno hidrófilo como el citosol , los aminoácidos hidrófobos se concentrarán en el núcleo de la proteína, mientras que los aminoácidos hidrófilos estarán en el exterior. Esto es entrópicamente favorable ya que las moléculas de agua pueden moverse mucho más libremente alrededor de los aminoácidos hidrófilos que de los aminoácidos hidrófobos. En un entorno hidrófobo, los aminoácidos hidrófilos se concentrarán en el núcleo de la proteína, mientras que los aminoácidos hidrófobos estarán en el exterior. Dado que las nuevas interacciones entre los aminoácidos hidrófilos son más fuertes que las interacciones hidrófobas-hidrófilas, esto es entálpicamente favorable . [18] Una vez que una cadena polipeptídica está completamente plegada, se denomina proteína. A menudo, muchas subunidades se combinan para formar una proteína completamente funcional, aunque existen proteínas fisiológicas que contienen solo una cadena polipeptídica. Las proteínas también pueden incorporar otras moléculas, como el grupo hemo de la hemoglobina , una proteína responsable de transportar oxígeno en la sangre. [19]
El catabolismo proteico es el proceso por el cual las proteínas se descomponen en sus aminoácidos . Esto también se denomina proteólisis y puede ir seguido de una mayor degradación de aminoácidos .
Originalmente se pensaba que solo interrumpían las reacciones enzimáticas , pero las proteasas (también conocidas como peptidasas ) en realidad ayudan a catabolizar proteínas a través de la escisión y a crear nuevas proteínas que antes no estaban presentes. Las proteasas también ayudan a regular las vías metabólicas . Una forma en que lo hacen es escindiendo enzimas en vías que no necesitan estar en funcionamiento (es decir, la gluconeogénesis cuando las concentraciones de glucosa en sangre son altas). Esto ayuda a conservar la mayor cantidad de energía posible y a evitar ciclos inútiles . Los ciclos inútiles ocurren cuando las vías catabólicas y anabólicas están en efecto al mismo tiempo y a la misma velocidad para la misma reacción. Dado que los intermediarios que se crean se consumen, el cuerpo no obtiene una ganancia neta. La energía se pierde a través de ciclos inútiles. Las proteasas evitan que este ciclo ocurra alterando la velocidad de una de las vías o, al escindir una enzima clave, pueden detener una de las vías. Las proteasas también son inespecíficas cuando se unen al sustrato , lo que permite una gran diversidad dentro de las células y otras proteínas, ya que se pueden escindir mucho más fácilmente y de manera energéticamente eficiente. [20]
Debido a que muchas proteasas no son específicas, están altamente reguladas en la célula. Sin regulación, las proteasas destruirán muchas proteínas que son esenciales para los procesos fisiológicos. Una forma en que el cuerpo regula las proteasas es a través de inhibidores de proteasa . Los inhibidores de proteasa pueden ser otras proteínas, péptidos pequeños o moléculas. Hay dos tipos de inhibidores de proteasa: reversibles e irreversibles. Los inhibidores de proteasa reversibles forman interacciones no covalentes con la proteasa limitando su funcionalidad. Pueden ser inhibidores competitivos , inhibidores no competitivos e inhibidores no competitivos . Los inhibidores competitivos compiten con el péptido para unirse al sitio activo de la proteasa. Los inhibidores no competitivos se unen a la proteasa mientras el péptido está unido, pero no dejan que la proteasa rompa el enlace peptídico. Los inhibidores no competitivos pueden hacer ambas cosas. Los inhibidores de proteasa irreversibles modifican covalentemente el sitio activo de la proteasa para que no pueda romper péptidos. [21]
Las exopeptidasas son enzimas que pueden escindir el extremo de una cadena lateral de aminoácidos principalmente mediante la adición de agua. [6] Las enzimas exopeptidasas existen en el intestino delgado. Estas enzimas tienen dos clases: las aminopeptidasas son una enzima del borde en cepillo y las carboxipeptidasas que provienen del páncreas. Las aminopeptidasas son enzimas que eliminan los aminoácidos del extremo amino de la proteína. Están presentes en todas las formas de vida y son cruciales para la supervivencia, ya que realizan muchas tareas celulares para mantener la estabilidad. Esta forma de peptidasa es una metaloenzima de zinc y es inhibida por el análogo del estado de transición . Este análogo es similar al estado de transición real , por lo que puede hacer que la enzima se una a él en lugar del estado de transición real, evitando así la unión del sustrato y disminuyendo las velocidades de reacción. [22] Las carboxipeptidasas escinden en el extremo carboxilo de la proteína. Si bien pueden catabolizar proteínas, se utilizan con mayor frecuencia en modificaciones postranscripcionales . [23]
Las endopeptidasas son enzimas que añaden agua a un enlace peptídico interno en una cadena peptídica y rompen ese enlace. [6] Tres endopeptidasas comunes que provienen del páncreas son la pepsina , la tripsina y la quimotripsina . La quimotripsina realiza una reacción de hidrólisis que escinde después de los residuos aromáticos . Los principales aminoácidos involucrados son la serina , la histidina y el ácido aspártico . Todos ellos desempeñan un papel en la escisión del enlace peptídico. Estos tres aminoácidos se conocen como la tríada catalítica , lo que significa que estos tres deben estar presentes para funcionar correctamente. [6] La tripsina escinde después de residuos largos con carga positiva y tiene un bolsillo de unión con carga negativa en el sitio activo . Ambos se producen como zimógenos , lo que significa que inicialmente se encuentran en su estado inactivo y después de la escisión a través de una reacción de hidrólisis, se activan. [2] Las interacciones no covalentes, como los enlaces de hidrógeno entre la cadena principal del péptido y la tríada catalítica, ayudan a aumentar las velocidades de reacción, lo que permite que estas peptidasas escindan muchos péptidos de manera eficiente. [6]
Las proteínas celulares se mantienen en un pH relativamente constante para evitar cambios en el estado de protonación de los aminoácidos. [24] Si el pH baja, algunos aminoácidos en la cadena polipeptídica pueden protonarse si el pka de sus grupos R es mayor que el nuevo pH. La protonación puede cambiar la carga que tienen estos grupos R. Si el pH aumenta, algunos aminoácidos en la cadena pueden desprotonarse (si el pka del grupo R es menor que el nuevo pH). Esto también cambia la carga del grupo R. Dado que muchos aminoácidos interactúan con otros aminoácidos en función de la atracción electrostática , cambiar la carga puede romper estas interacciones. La pérdida de estas interacciones altera la estructura de las proteínas , pero lo más importante es que altera la función de las proteínas, lo que puede ser beneficioso o perjudicial. Un cambio significativo en el pH puede incluso alterar muchas interacciones que realizan los aminoácidos y desnaturalizar (desplegar) la proteína. [24]
A medida que aumenta la temperatura en el ambiente, las moléculas se mueven más rápido. Los enlaces de hidrógeno y las interacciones hidrofóbicas son fuerzas estabilizadoras importantes en las proteínas. Si la temperatura aumenta y las moléculas que contienen estas interacciones se mueven demasiado rápido, las interacciones se ven comprometidas o incluso se rompen. A altas temperaturas, estas interacciones no pueden formarse y se desnaturaliza una proteína funcional . [25] Sin embargo, depende de dos factores: el tipo de proteína utilizada y la cantidad de calor aplicada. La cantidad de calor aplicada determina si este cambio en la proteína es permanente o si se puede transformar de nuevo a su forma original. [26]