El estudio 329 fue un ensayo clínico que se llevó a cabo en América del Norte entre 1994 y 1998 para estudiar la eficacia de la paroxetina , un antidepresivo ISRS , en el tratamiento de jóvenes de 12 a 18 años diagnosticados con trastorno depresivo mayor . Dirigido por Martin Keller , entonces profesor de psiquiatría en la Universidad de Brown , y financiado por la compañía farmacéutica británica SmithKline Beecham —conocida desde 2000 como GlaxoSmithKline (GSK)—, el estudio comparó la paroxetina con la imipramina , un antidepresivo tricíclico , y un placebo (una pastilla inerte). [6] SmithKline Beecham había lanzado la paroxetina en 1991, comercializándola como Paxil en América del Norte y Seroxat en el Reino Unido. El fármaco atrajo ventas por 11.700 millones de dólares sólo en los Estados Unidos entre 1997 y 2006, incluidos 2.120 millones de dólares en 2002, el año antes de que perdiera su patente . [7]
El estudio 329 , publicado en julio de 2001 en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry ( JAACAP ), que incluía a Keller y a otros 21 investigadores como coautores, se volvió polémico cuando se descubrió que el artículo había sido escrito por una firma de relaciones públicas contratada por SmithKline Beecham, había hecho afirmaciones inapropiadas sobre la eficacia del fármaco y había restado importancia a las preocupaciones de seguridad. [8] [9] [3] La controversia condujo a varias demandas y fortaleció los llamados para que las compañías farmacéuticas revelaran todos sus datos de investigación clínica. New Scientist escribió en 2015: "Puede que nunca hayas oído hablar de él, pero el Estudio 329 cambió la medicina". [10]
SmithKline Beecham reconoció internamente en 1998 que el estudio no había demostrado la eficacia de la paroxetina en la depresión adolescente. [a] Además, más pacientes del grupo que tomaba paroxetina habían experimentado pensamientos y conductas suicidas. [b] Aunque el artículo de JAACAP incluía estos resultados negativos, no los tenía en cuenta en su conclusión; por el contrario, concluía que la paroxetina era "generalmente bien tolerada y eficaz para la depresión mayor en adolescentes". [14] [15] La empresa se basó en el artículo de JAACAP para promocionar la paroxetina para uso no indicado en las indicaciones en adolescentes. [c]
En 2003, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) de Gran Bretaña analizó el estudio 329 y otros estudios de GSK sobre la paroxetina y concluyó que, si bien no había evidencia de la eficacia de la paroxetina en niños y adolescentes, había "evidencia sólida" de un vínculo causal entre el fármaco y la conducta suicida. [17] [d] El mes siguiente, la MHRA y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aconsejaron a los médicos no prescribir paroxetina a menores de 18 años. [19] La MHRA inició una investigación penal sobre la conducta de GSK, pero anunció en 2008 que no habría cargos. [20] En 2004, el fiscal del estado de Nueva York, Eliot Spitzer, demandó a GSK por haber ocultado datos, [21] [22] y en 2012 el Departamento de Justicia de los Estados Unidos multó a la compañía con 3.000 millones de dólares, incluida una suma por ocultar datos sobre la paroxetina, promoverla ilegalmente para menores de 18 años y preparar un artículo engañoso sobre el estudio 329. [e] La compañía negó haber ocultado datos y dijo que solo cuando se analizaron juntos los datos de sus nueve ensayos pediátricos sobre paroxetina "se reveló una mayor tasa de pensamientos suicidas o intentos de suicidio". [24]
El artículo de JAACAP sobre el estudio 329 nunca fue retractado. [3] [4] Los editores de la revista dicen que los hallazgos negativos están incluidos en una tabla y que, por lo tanto, no hay motivos para retirar el artículo. [25] En septiembre de 2015, el BMJ publicó un nuevo análisis del estudio. En él se concluía que ni la paroxetina ni la imipramina habían diferido en eficacia respecto del placebo en el tratamiento de la depresión, que el grupo de paroxetina había experimentado más ideación y comportamiento suicida y que el grupo de imipramina había experimentado más problemas cardiovasculares. [26] [9] [3] [27] [28]
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Financiado por SmithKline Beecham, la fase aguda del estudio 329 fue un ensayo clínico aleatorizado , doble ciego , de ocho semanas de duración realizado en 12 departamentos psiquiátricos de universidades u hospitales de Estados Unidos y Canadá entre 1994 y 1997. [6] [30] El estudio comparó la paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina comercializado como Paxil y Seroxat, con la imipramina , un antidepresivo tricíclico comercializado como Tofranil, en adolescentes de 12 a 18 años con un diagnóstico de trastorno depresivo mayor de al menos ocho semanas de duración. [6] Martin Keller , entonces profesor de psiquiatría en la Universidad de Brown , había propuesto el ensayo a la empresa en 1992 como el estudio más grande hasta entonces para examinar la eficacia de los ISRS en niños. [15]
Tras una fase de selección a partir de abril de 1994, se asignó aleatoriamente a 275 pacientes, tanto hombres como mujeres, a paroxetina, imipramina o placebo (una pastilla inerte). [31] De los 275, 93 recibieron paroxetina, 95 imipramina y 89 placebo. Al grupo de paroxetina se le administraron 20 mg diarios durante cuatro semanas, aumentando la dosis a 30 mg en la quinta semana y a 40 mg en la sexta si el médico lo consideraba apropiado. [32] La última visita del estudio se realizó en mayo de 1997 y el estudio ciego se rompió en octubre. [33]
El protocolo del ensayo había descrito dos resultados primarios y seis secundarios con los que se mediría la eficacia. [34] [33] Los datos mostraron que, según esos ocho resultados, la paroxetina no era más eficaz que el placebo. Según Melanie Newman, que escribe para el BMJ , "[e]l fármaco sólo produjo un resultado positivo cuando se utilizaron en su lugar cuatro nuevas medidas de resultados secundarios, que se introdujeron tras el análisis inicial de los datos. Otras quince nuevas medidas de resultados secundarios no arrojaron resultados positivos". [f] [33]
Once sujetos que tomaron paroxetina, en comparación con cinco que tomaron imipramina y dos que tomaron placebo, experimentaron eventos adversos graves (EAG), incluidos problemas de conducta y labilidad emocional . Los investigadores definieron un evento como EAG si resultó en hospitalización, implicó gestos suicidas o fue considerado grave por el médico del sujeto. En los 93 que tomaron paroxetina, los EAG consistieron en que un sujeto experimentó dolor de cabeza mientras disminuía la dosis y 10 experimentaron problemas psiquiátricos. Siete de los 10 fueron hospitalizados. Dos de los 10 experimentaron un empeoramiento de la depresión; dos problemas de conducta como agresión; uno euforia ; y cinco labilidad emocional, incluida la ideación y el comportamiento suicida. De los 95 pacientes que tomaron imipramina y los 89 que tomaron placebo, uno en cada grupo experimentó labilidad emocional. Sin embargo, el artículo de Keller en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry concluyó que, de los 11 pacientes que habían experimentado eventos adversos graves mientras tomaban paroxetina, "el investigador encargado del tratamiento consideró que solo el dolor de cabeza (1 paciente) estaba relacionado con el tratamiento con paroxetina". [35] [b]
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En octubre de 1998, la división de neurociencias del departamento de Asuntos Médicos Centrales (CMAT) de SmithKline Beecham distribuyó un documento de posición, "Seroxat/Paxil Adolescent Depression: Position piece on the phase III clinical studies", que analizaba los estudios 329 y 377. [11] Este último fue un ensayo de 12 semanas, que comparaba paroxetina y placebo en adolescentes, realizado entre 1995 y 1998. [g]
El documento de posición de SmithKline Beecham explicaba que la compañía había decidido no enviar los datos de los ensayos de los estudios 329 y 377 a los reguladores, y analizaba cómo "gestionar eficazmente la difusión de estos datos para minimizar cualquier posible impacto comercial negativo". [15] Un memorando adjunto señalaba que los resultados eran decepcionantes y no respaldarían una afirmación en la etiqueta de que la paroxetina podía usarse para tratar a los adolescentes: "Lo mejor que se podía haber logrado era una declaración de que, aunque los datos de seguridad eran tranquilizadores, no se había demostrado la eficacia". [37] El documento decía: "sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se había demostrado la eficacia, ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". [11]
El estudio 329 había mostrado "tendencias en la eficacia a favor de Seroxat/Paxil en todos los índices de depresión...", según el artículo, "[pero] no había logrado demostrar una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo en las medidas de eficacia primarias". El estudio 377 había mostrado una alta tasa de respuesta al placebo y "no había logrado demostrar ninguna separación entre Seroxat/Paxil y el placebo". SmithKline Beecham decidió publicar el estudio 329 pero no el 377, y no presentar ninguno de los ensayos a los reguladores, porque no eran "lo suficientemente sólidos para respaldar una presentación regulatoria y un cambio de etiqueta para esta población de pacientes". [11]
El documento se filtró durante un proceso judicial y fue publicado por primera vez por el Canadian Medical Association Journal en marzo de 2004. En respuesta, un portavoz de GSK dijo que "el memorando llega a una conclusión inapropiada y no es coherente con los hechos... GSK cumplió con todos los requisitos reglamentarios para la presentación de datos de seguridad. También comunicamos datos de seguridad y eficacia a los médicos a través de carteles, resúmenes y otras publicaciones". [15]
Aunque el artículo de JAACAP mencionaba como autores a Martin Keller y otros 21 médicos o investigadores, en realidad el artículo había sido escrito por Scientific Therapeutics Information (STI), una empresa de relaciones públicas de Springfield, Nueva Jersey, especializada en comunicaciones para la industria farmacéutica. [38] El artículo de JAACAP no mencionaba a STI; la única mención de Laden era: "La asistencia editorial fue proporcionada por Sally K. Laden, MS". La lista de autores incluía a James P. McCafferty de GSK, pero el artículo no revelaba su afiliación a la empresa. [6]
STI había trabajado con SmithKline Beecham en la promoción de la paroxetina desde principios de los años 1990. [h] En abril de 1998, Sally K. Laden y John A. Romankiewicz de STI enviaron a SmithKline Beecham un presupuesto de 17.250 dólares para trabajar en seis borradores del artículo del estudio 329, incluido el borrador final, para cubrir el período hasta marzo de 1999. La suma se pagaba en cuotas: 8.500 dólares al inicio, 5.125 dólares después del tercer borrador y 3.625 dólares al enviarlo a la revista. [38] [40]
El presupuesto cubría toda la redacción, edición, investigación en la biblioteca, edición de textos, trabajo artístico y coordinación con los médicos y otras personas que serían nombradas como autores. Martin Keller figuraría como el autor principal. [38] El primer borrador estuvo listo en diciembre de 1998. [41] Los documentos de SmithKline Beecham muestran que Laden y STI coordinaron todo el proceso de publicación, incluida la redacción de la carta de presentación a la revista que publicó el artículo, JAACAP , que ella envió a Keller con la instrucción de que la transfiriera a su propio membrete. [42]
El STI presentó por primera vez el artículo al Journal of the American Medical Association ( JAMA ), que lo rechazó en noviembre de 1999. Entre las preocupaciones citadas por los revisores de JAMA se incluía que "el hallazgo principal del estudio es la alta tasa de respuesta al placebo". También sugirieron que los autores nombrados confirmaran que se les había "concedido acceso completo al conjunto de datos para verificar la precisión del informe". [43] [44]
Los primeros borradores del artículo para JAMA no mencionaban los efectos adversos graves (EAG). Un científico de SmithKline Beecham, James McCafferty, añadió un párrafo sobre ellos en julio de 1999, añadiendo que 11 pacientes que tomaban paroxetina habían experimentado efectos adversos graves, frente a dos que tomaban placebo: "el empeoramiento de la depresión, la labilidad emocional, el dolor de cabeza y la hostilidad se consideraron relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento". [45] [46] Esto se modificó en el borrador final a: "De los 11 pacientes, el investigador que los trató sólo consideró que el dolor de cabeza (1 paciente) estaba relacionado con el tratamiento con paroxetina". [45] [35]
En diciembre de 1999, Laden presentó el artículo reescrito a JAACAP , dirigido en ese momento por Mina K. Dulcan, editora en jefe. Según Melanie Newman en el BMJ , los revisores de JAACAP escribieron que los resultados no "demostraban claramente la eficacia de la paroxetina" y preguntaron si, debido a la alta tasa de respuesta al placebo, los ISRS deberían considerarse como terapia de primera línea. [47] JAACAP aceptó el artículo en enero de 2001, [48] y lo publicó en julio. [6]
El artículo concluía: "La paroxetina es generalmente bien tolerada y eficaz para la depresión mayor en adolescentes". [14] El párrafo de McCafferty sobre el empeoramiento de la depresión y la labilidad emocional posiblemente relacionada con el tratamiento había sido eliminado. El único evento adverso grave atribuido a la paroxetina en el artículo de JAACAP fue en un paciente que había informado de dolor de cabeza. [35] [45] El artículo continuaba: "Debido a que el investigador juzgó que estos eventos adversos graves estaban relacionados con el tratamiento solo en 4 pacientes (paroxetina, 1; imipramina, 2; placebo, 1), la causalidad no se puede determinar de manera concluyente". Concluía: "Los hallazgos de este estudio proporcionan evidencia de la eficacia y seguridad del ISRS, paroxetina, en el tratamiento de la depresión adolescente". [14]
GSK utilizó el artículo de JAACAP para promocionar la paroxetina entre los médicos para su uso en pacientes adolescentes. El fármaco no había sido aprobado para su uso en niños y adolescentes. Las compañías farmacéuticas tienen prohibido promocionar fármacos para usos no aprobados, pero los médicos pueden recetar fármacos para lo que se conoce como uso no autorizado . En el Reino Unido se escribieron 32.000 recetas de paroxetina para niños y adolescentes en 1999, [49] y en los EE. UU. esa cifra aumentó a 2,1 millones en 2002, lo que le reportó a GSK 55 millones de dólares. [29] [3]
El 7 de agosto de 2001, Sally Laden de STI, aparentemente la autora principal del artículo de JAACAP , hizo los arreglos para que GSK comprara 500 reimpresiones del artículo (300 para Keller y 200 para Zachary Hawkins, del equipo de gestión de productos Paxil de GSK) para que se distribuyeran entre el equipo de ventas de neurociencia de la empresa. [50] El 16 de agosto de 2001, Zachary Hawkins envió un memorando sobre el estudio 329 a "todos los representantes de ventas que venden Paxil ", en el que calificaba el estudio 329 de "estudio de vanguardia y de referencia", el primero en comparar la eficacia de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un antidepresivo tricíclico con placebo en el tratamiento de adolescentes deprimidos. " Paxil demuestra una eficacia y seguridad NOTABLES en el tratamiento de la depresión adolescente", escribió. [16]
El memorando continuaba diciendo que la paroxetina era "significativamente más eficaz que el placebo" en ciertos resultados: " En general, Paxil fue bien tolerado en esta población adolescente y la mayoría de los eventos adversos no fueron graves. Los eventos adversos más comunes ocurrieron en tasas similares a las del grupo placebo". Terminaba con:
En conclusión, los resultados de este estudio proporcionan evidencia de la eficacia y seguridad de Paxil en el tratamiento de la depresión adolescente. He aquí otro ejemplo del compromiso de GlaxoSmithKline con la psiquiatría al presentar datos científicos de "vanguardia". Paxil es verdaderamente un producto EXTRAORDINARIO que sigue demostrando eficacia, incluso en esta población poco estudiada". [16]
La periodista escocesa Shelley Jofre presentó cuatro programas de investigación sobre la paroxetina para BBC Panorama entre 2002 y 2007, incluido uno dedicado al estudio 329, "Secretos de los ensayos de fármacos", en enero de 2007. [51] [52] [53] [54] El programa de 2007 se basó en miles de documentos internos de la empresa producidos durante demandas interpuestas contra GSK por pacientes y familiares. [54]
El interés de Jofre por la paroxetina surgió a raíz del caso Timothy J. Tobin contra SmithKline Beecham Pharmaceuticals, que tuvo lugar en julio de 2001 en Estados Unidos. La familia de Donald Schell, de 60 años, demandó a la empresa después de que Schell disparara y matara a su esposa, a su hija y a su nieta recién nacida, y luego se suicidara 48 horas después de haber comenzado un tratamiento con paroxetina en 1998. Un jurado de Wyoming concedió a los demandantes 6,4 millones de dólares. [55] [56]
El primero de los programas de Jofre, "Los secretos de Seroxat", se emitió el 13 de octubre de 2002 y abordó el caso Schell, el estudio 329 y los esfuerzos de GSK por comercializar el fármaco para su uso en niños. (En aquel momento, el Resumen de las Características del Producto de la paroxetina en Europa decía que su uso en niños "no estaba recomendado, ya que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en esta población"). [57] Al hablar del estudio 329 y del uso pediátrico de la paroxetina, Alistair Benbow, director de psiquiatría europea de GlaxoSmithKline, dijo a Jofre que, durante el estudio 329, la paroxetina había sido "en general bien tolerada por esta población difícil de tratar". [i]
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Para examinar las cuestiones planteadas por Panorama , la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) de Gran Bretaña creó un grupo ad hoc de expertos, que se reunió con GSK el 14 de noviembre de 2002. La MHRA preguntó a GSK sobre sus ensayos clínicos en niños. GSK tenía previsto solicitar indicaciones pediátricas para la paroxetina. Según la MHRA, "en esa reunión GSK no planteó ninguna preocupación sobre la falta de eficacia o las reacciones adversas en los ensayos clínicos en la población pediátrica". [59]
El segundo programa de Jofre en Panorama sobre la paroxetina, "Emails from the edge" (11 de mayo de 2003), se centró en las 67.000 llamadas y 1.400 correos electrónicos que recibió la BBC, después del primer programa, de personas que tomaban el fármaco. [60] Informaron de síntomas de abstinencia, así como de actos de violencia y autolesiones que creían atribuibles a la paroxetina. Durante este programa, Benbow dijo a Jofre: "Las autoridades reguladoras nos han pedido que proporcionemos toda nuestra información relacionada con los suicidios y puedo decirle que los datos que les proporcionamos claramente no muestran ninguna relación entre Seroxat y un mayor riesgo de suicidio; ninguna relación". [52]
En febrero de 2003, el Comité de Seguridad de Medicamentos (CSM) de la MHRA creó un Grupo de Trabajo de Expertos para investigar los ISRS y su seguridad. [61] Como preparación para su primera reunión, la MHRA se reunió con GSK el 21 de mayo de 2003 para asegurarse de que GSK había suministrado toda la información pertinente a la paroxetina y su seguridad, y para analizar el segundo programa Panorama de Jofre . [58] [62]
Hacia el final de la reunión, GSK entregó un documento informativo de 79 páginas, "Paroxetina: evaluación crítica del clorhidrato de paroxetina para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo pediátrico y el trastorno de ansiedad social en niños y adolescentes", con fecha del 20 de mayo de 2003. [63] [58] El documento incluía datos de nueve ensayos clínicos que GSK había realizado sobre paroxetina en niños entre abril de 1994 y septiembre de 2002: [64]
El documento informativo concluía que "el análisis de los datos de seguridad demuestra que la paroxetina es generalmente bien tolerada por los pacientes pediátricos...", pero sugería un cambio en la etiqueta en el sentido de que no se había establecido la eficacia en niños con trastorno depresivo mayor y que las reacciones adversas podrían incluir hipercinesia , hostilidad, labilidad emocional y agitación. El documento decía que estas habían ocurrido aproximadamente el doble en el grupo de paroxetina que en los que tomaron placebo. [65]
El artículo se refería en particular a la “labilidad emocional” por “pensamientos y conductas suicidas”. De 20 informes de eventos adversos en los grupos de paroxetina, 12 habían sido pensamientos o intentos de suicidio (ninguno con éxito), tres automutilación y cinco labilidad emocional general. Hubo ocho eventos adversos en los pacientes que tomaron placebo, de los cuales cuatro fueron pensamientos o conductas suicidas, uno automutilación y tres labilidad emocional. [66]
El artículo sugirió un cambio de etiqueta en relación con los síntomas de abstinencia, que según decía habían ocurrido con paroxetina aproximadamente al doble de la tasa del placebo. [65]
Alasdair Breckenridge , entonces presidente de la MHRA, dijo a Panorama que el documento informativo de GSK provocó "un cambio muy drástico en nuestra forma de pensar sobre Seroxat y los niños". [67] La MHRA pidió a GSK que presentara los datos clínicos completos, lo que hicieron el 27 de mayo de 2003. Los datos proporcionaron "pruebas sólidas" de un vínculo causal entre la paroxetina y la tendencia suicida, y ninguna prueba de que la paroxetina fuera eficaz para tratar la depresión en los niños. [18] La MHRA escribió:
Tras examinar los datos completos de los ensayos clínicos en niños presentados por GSK con carácter urgente el 27 de mayo de 2003 en respuesta a las peticiones de la Agencia, se puso de manifiesto que la base de pruebas que justificaba la preocupación por la seguridad de un mayor riesgo de comportamiento suicida se derivaba de un análisis conjunto de todos los ensayos (un metaanálisis). Sólo cuando se analizaron los ensayos en conjunto se hizo evidente el problema de la seguridad. Estos ensayos se habían realizado a lo largo de varios años y algunos se habían publicado parcialmente; sin embargo, las publicaciones ofrecían una imagen incompleta y parcial de los datos completos. Es importante destacar que los ensayos realizados en una serie de condiciones en niños y adolescentes no consiguieron demostrar que Seroxat fuera eficaz en el tratamiento de la enfermedad depresiva.
El análisis sugirió un aumento de la tasa de pensamientos y comportamientos suicidas del 3,4 por ciento con paroxetina frente al 1,2 por ciento con placebo. [68] El comité concluyó que los riesgos superaban a los beneficios, [69] y el 10 de junio de 2003 emitió una advertencia a los médicos para que no prescribieran paroxetina a menores de 18 años. [70] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos hizo lo mismo nueve días después. [19]
En octubre de 2003, la MHRA inició una investigación penal sobre la conducta de GSK, basada en dos cuestiones: a) el tiempo transcurrido entre el final de los ensayos y el momento en que GSK comunicó a la MHRA los problemas de seguridad; y b) la forma en que se había entregado el material. En lugar de alertar a la MHRA sobre un riesgo, GSK había facilitado los datos en relación con una solicitud para ampliar las indicaciones de la paroxetina a los niños. La MHRA consideró que esto no era adecuado para un problema de seguridad urgente debido al tiempo que pueden tardar este tipo de solicitudes. [71]
Las especialistas en ética médica Linsey McGoey y Emily Jackson argumentaron que el documento de posición de SmithKline Beecham de 1998, en el que la compañía dijo que había decidido no mostrar los estudios 329 y 377 a los reguladores, [11] representaba una violación prima facie de la Ley de Medicamentos de 1968 y el Reglamento de Medicamentos para Uso Humano , que requería que las compañías farmacéuticas pasaran al regulador los datos de los ensayos que tenían implicaciones de seguridad y eficacia. [72] [73]
La MHRA revisó alrededor de un millón de páginas de documentación durante la investigación. [74] Después de una investigación de cuatro años, un abogado independiente designado por la MHRA informó, según un informe de la MHRA, que "no se había cometido ningún delito contrario al Reglamento de 1994 [ Reglamento de Medicamentos para Uso Humano (Autorizaciones de Comercialización, etc.) de 1994 ]", porque los ensayos clínicos de GSK y la supuesta falta de suministro de datos de los mismos "muy probablemente no estaban dentro del régimen implementado por ese Reglamento". [75] Si el Reglamento de 1994 se aplicaba, decía el informe, las "disposiciones pertinentes no eran lo suficientemente claras como para permitir una sanción penal por su incumplimiento". [76] La MHRA anunció en marzo de 2008 que no habría ningún procesamiento. [77] [73] En octubre de 2008 se modificaron los Reglamentos de 1994 para evitar que se repitiera el caso. [78]
En noviembre de 1995, Alison Bass , del Boston Globe , comenzó a investigar el departamento de psiquiatría de la Universidad Brown , presidido por Martin Keller , quien dirigió el Estudio 329. Hubo acusaciones de que el departamento había tomado 218.000 dólares de fondos gubernamentales para investigaciones que aparentemente no se habían llevado a cabo. [79] [80] En octubre de 1999, informó sobre la relación financiera de Keller con la industria farmacéutica, que incluía la recepción de 500.000 dólares en honorarios de consultoría el año anterior. [81] El trabajo de Bass se convirtió en un libro sobre GlaxoSmithKline, paroxetina y el Estudio 329, Efectos secundarios: un fiscal, un denunciante y un antidepresivo superventas en juicio (2008). [82]
En marzo de 2004, la FDA ordenó a las compañías farmacéuticas que revisaran el uso de sus ISRS en niños. En 2006, los investigadores de GSK publicaron una revisión de cinco de sus ensayos que incluían paroxetina y adolescentes o niños, incluido el estudio 329 y el estudio inédito 377. Escribieron que se había producido ideación o comportamiento suicida en 22 de 642 pacientes tratados con paroxetina (3,4 por ciento) frente a cinco de 549 tratados con placebo (0,9 por ciento). El artículo concluía: "Los adolescentes tratados con paroxetina mostraron un mayor riesgo de eventos relacionados con el suicidio. ... La presencia de factores de riesgo de suicidio no controlados, la incidencia relativamente baja de estos eventos y su predominio en adolescentes con TDM hacen que sea difícil identificar una única causa de suicidio en estos pacientes pediátricos. [83]
En junio de 2004, el fiscal del estado de Nueva York, Eliot Spitzer, presentó una demanda contra GSK en la Corte Suprema del estado de Nueva York por haber ocultado datos de ensayos clínicos sobre paroxetina, incluido el estudio 329. [84] [85] GSK negó haber actuado mal y dijo que había revelado los datos a los reguladores y a los médicos en convenciones médicas y de otras maneras. [86]
GSK resolvió el caso en agosto de 2004, acordando pagar 2,5 millones de dólares, hacer que sus datos de ensayos sobre paroxetina y niños estuvieran disponibles en su sitio web y establecer un registro de ensayos clínicos que albergaría resúmenes de todos los ensayos patrocinados por la compañía desde el 27 de diciembre de 2000. En octubre de 2004, otras compañías farmacéuticas, incluidas Pfizer , Eli Lilly y Merck , habían acordado crear sus propios registros. [87] En 2013, GSK se unió a AllTrials , una campaña británica para registrar todos los ensayos clínicos y comunicar los resultados. [88] [89]
En 2009, GSK había pagado casi mil millones de dólares para resolver demandas relacionadas con la paroxetina relacionadas con 450 suicidios, retención de datos, así como por adicción, antimonopolio y otras reclamaciones. Otras 600 demandas pendientes estaban relacionadas con defectos de nacimiento. [7] Las demandas dieron lugar a miles de documentos internos de la empresa, algunos de los cuales pasaron a ser de dominio público. [33] Estos formaron la base de algunos de los trabajos de Alison Bass y de Shelley Jofre para la BBC. [51] [52] [53] [54]
En octubre de 2011, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos presentó una demanda en virtud de la Ley de Reclamos Falsos, acusando a GSK de promover medicamentos para usos no aprobados, no informar datos de seguridad, informar precios falsos a Medicaid y pagar sobornos a médicos en forma de regalos, viajes y honorarios de consultoría falsos. La denuncia incluía la preparación del artículo de JAACAP sobre el estudio 329, exagerar la eficacia de la paroxetina mientras se minimizaban los riesgos y utilizar el artículo para promover el medicamento para uso adolescente, que no estaba aprobado por la FDA. [23]
GSK se declaró culpable en 2012 y pagó un acuerdo de 3.000 millones de dólares, incluida una multa penal de 1.000 millones de dólares. La multa incluía una cantidad por "preparar, publicar y distribuir un artículo de revista médica engañoso que informaba erróneamente que un ensayo clínico de Paxil había demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años, cuando el estudio no había demostrado eficacia". [23] [j]
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En 2003, el psiquiatra infantil Jon Jureidini del Hospital de Mujeres y Niños de Adelaida y Ann Tonkin de la Universidad de Adelaida pidieron a JAACAP que retractara el artículo del estudio 329. [1] [91] [k]
En 2005, el filósofo Leemon McHenry se quejó ante la editora de JAACAP , Mina Dulcan, de que Keller y algunos de los otros investigadores nombrados como autores habían trabajado para GSK pero no habían declarado su conflicto de intereses y habían violado la política de la revista en materia de autoría. [43] Keller había actuado como consultor para varias compañías farmacéuticas. El Boston Globe informó en 1999 que había ganado 500.000 dólares el año anterior por trabajos de consultoría, que, según el periódico, no reveló a las revistas que publicaron su trabajo ni a la Asociación Estadounidense de Psiquiatría . [93] Dulcan respondió a McHenry que "a menos que haya una acusación específica de fraude de investigación, no es función de las revistas científicas vigilar la autoría". [94]
Jureidini y McHenry pidieron nuevamente la retractación del artículo en 2009. El editor en jefe Andrés Martin respondió que no había justificación para la retractación y que la revista se había "conformado a las mejores prácticas de publicación que prevalecían en ese momento". [43] En abril de 2013 Jureidini le pidió al CEO de GSK, Andrew Witty , que solicitara la retractación. [2] [95]
En julio de 2013, Jureidini anunció su intención de producir una nueva redacción del estudio 329 de acuerdo con la iniciativa RIAT (restaurar los ensayos invisibles y abandonados). [96] [95] Los investigadores de RIAT (Joanna Le Noury, John M. Nardo, David Healy , Jon Jureidini, Melissa Raven, Catalin Tufanaru y Elia Abi-Jaoude) publicaron su nuevo análisis en el BMJ en septiembre de 2015. Concluyeron que "la eficacia de la paroxetina y la imipramina no fue estadística o clínicamente significativamente diferente del placebo para ningún resultado de eficacia primario o secundario preespecificado", y que hubo "aumentos clínicamente significativos en... la ideación y el comportamiento suicidas y otros eventos adversos graves en el grupo de paroxetina y problemas cardiovasculares en el grupo de imipramina". [26]
En 2007, la FDA exigió que todos los antidepresivos incluyeran una advertencia en un recuadro sobre un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en adultos jóvenes (18 a 24 años) durante los primeros uno o dos meses de tratamiento. [97] [l] Una revisión Cochrane de 2012 sobre el uso de ISRS en niños y adolescentes concluyó que hay evidencia de un mayor riesgo de suicidio en pacientes tratados con antidepresivos. Añadió: "Sin embargo, dados los riesgos de la depresión no tratada en términos de suicidio consumado e impactos en el funcionamiento, si se acuerda la decisión de utilizar medicación, entonces la fluoxetina podría ser el medicamento de primera elección dadas las recomendaciones de las directrices". [m]
Informe de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (6 de marzo de 2008): "El primer ensayo realizado por SKB, el ensayo número 329, no logró demostrar que Seroxat fuera eficaz en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en niños. Se realizó un segundo ensayo, el número 377, que tampoco logró demostrar que Seroxat fuera eficaz. Ambos estudios se completaron hacia finales de 1998. SKB no modificó el RCP basándose en estos datos. Un documento interno de gestión de GSK (que posteriormente pasó a ser de dominio público) fechado en octubre de 1998 dice que "sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia, ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". Durante 1999, se emitieron 32.000 recetas de Seroxat a niños en el Reino Unido". [13]
"El medicamento sólo produjo un resultado positivo cuando se utilizaron en su lugar cuatro nuevas medidas de resultado secundarias, que se introdujeron tras el análisis inicial de los datos. Otras quince nuevas medidas de resultado secundarias no arrojaron resultados positivos". [25]
JOFRE: "Pero la evidencia aquí sugiere que sus hijos podrían correr mayor riesgo de suicidio si toman Seroxat".
BENBOW: “No, no hay pruebas, no hay diferencia estadística entre los grupos. La realidad de la situación es que en este ensayo, Seroxat fue generalmente bien tolerado por esta población difícil de tratar”. [51]"GlaxoSmithKline se declarará culpable y pagará 3.000 millones de dólares para resolver las acusaciones de fraude y la falta de comunicación de datos de seguridad", Departamento de Justicia de los Estados Unidos, 2 de julio de 2012.
"Transcripción de una reunión en la MHRA sobre Seroxat", Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios, reunión con un grupo de pacientes, 29 de abril de 2008.
Thomas, Katie; Schmidt, Michael S. (2 de julio de 2012). "Glaxo acepta pagar 3.000 millones de dólares en compensación por fraude", The New York Times .
Laden, Sally (27 de abril de 2001). SmithKline Beecham a Sally Laden, cortesía del Archivo de Documentos de la Industria Farmacéutica , Universidad de California, San Francisco.
"Seroxat: Declaración de GlaxoSmithKline", BBC Panorama , 29 de enero de 2007.
Para RIAT, véase Loder, Elizabeth, et al. (13 de junio de 2013). "Restaurar la integridad de la base de evidencia de los ensayos clínicos", BMJ , 346. doi :10.1136/bmj.f3601
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