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Carcinoma de pulmón de células grandes con fenotipo rabdoide

El carcinoma de pulmón de células grandes con fenotipo rabdoide (LCLC-RP) es una forma histológica rara de cáncer de pulmón , actualmente clasificado como una variante del carcinoma de pulmón de células grandes (LCLC). Para que un LCLC se subclasifica como variante de fenotipo rabdoide , al menos el 10% de las células tumorales malignas deben contener estructuras distintivas compuestas de filamentos intermedios enredados que desplazan el núcleo celular hacia la membrana celular . [1] [2] Las inclusiones eosinófilas verticiladas en las células LCLC-RP le dan un parecido microscópico con las células malignas que se encuentran en el rabdomiosarcoma (RMS), una neoplasia rara que surge del músculo esquelético transformado . [3] A pesar de sus similitudes microscópicas, LCLC-RP no está asociado con rabdomiosarcoma.

Aunque las variantes rabdoides del LCLC a veces se denominan "carcinomas rabdoides", este término particular debe reservarse para ejemplos de neoplasias rabdoides "puras" (es decir, aquellas que no contienen células que contengan otras variantes histológicas).

Clasificación

Los cánceres de pulmón ahora se consideran una familia de neoplasias grande y extremadamente heterogénea [4] que presenta características genéticas , biológicas y clínicas muy variables. Alrededor de 50 variantes diferentes de cáncer de pulmón se reconocen según la revisión de 2004 del sistema de tipificación histológica de la Organización Mundial de la Salud ("OMS-2004") , el esquema de clasificación del cáncer de pulmón más ampliamente reconocido y utilizado. [2] Estudios recientes han demostrado sin lugar a dudas que el antiguo paradigma de clasificación de "carcinoma de células pequeñas versus carcinoma de células no pequeñas" ahora está obsoleto, y que la "subclasificación" correcta de los casos de cáncer de pulmón es necesaria para asegurar que los pacientes reciban una atención óptima. gestión . [5] [6]

Más del 99% de los cánceres de pulmón primarios son carcinomas , que son tumores compuestos por células que se originan a partir del ectodermo o endodermo embrionario , o que presentan características o diferenciación epitelial . [7] En la OMS-2004 se reconocen ocho grupos principales de carcinomas de pulmón: [2]

LCLC-RP se consideran variantes del carcinoma de células grandes .

histogénesis

La histogénesis de la mayoría de los cánceres de pulmón no se comprende bien. Se cree que los carcinomas de pulmón surgen del crecimiento incontrolado de "células madre cancerosas" mutadas, transformadas y multipotentes con características o linaje epitelial. Cuando se observan con un microscopio óptico, las células cancerosas transformadas en LCLC no están diferenciadas y carecen de características citológicas y de arquitectura tisular específicas de otros tipos, subtipos y variantes de cáncer de pulmón. [2] Sin embargo, los estudios microscópicos electorales han demostrado que muchos LCLC tienen características ultraestructurales de otros tipos de tumores (es decir, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas), [8] y que los carcinomas rabdoides a menudo muestran características similares. [9]

Alguna evidencia sugiere que las células con el fenotipo rabdoide son el resultado de mutaciones que ocurren en algunas de las células que descienden del tumor "padre", lo que lleva a la "emergencia" de poblaciones distintas de células características con el fenotipo rabdoide dentro de la neoplasia original, a menudo en el parte periférica del tumor. [10] [11] [9] Las mutaciones sin sentido que ocurren en el gen de la citoqueratina 8 (CK-8) ( RTK 8 ) [12] en codones específicos afectan la forma en que los productos proteicos de este gen asumen sus dimensiones bidimensionales y tridimensionales normales. formas y bien pueden afectar la forma en que las proteínas mutantes se ensamblan en estructuras filamentosas dentro del citoplasma. Los productos defectuosos de "protofilamentos" aparentemente se acumulan de manera aberrante y, por lo tanto, forman las distintivas inclusiones verticiladas paranucleares que son características de la célula rabdoide. [13]

Parece probable que las mutaciones y modificaciones postraduccionales que afectan a los protofilamentos de citoqueratina 8, citoqueratina 18 y vimentina estén íntimamente implicadas en la génesis de las inclusiones características y, por tanto, del fenotipo rabdoide. Los detalles de este proceso no se conocen bien, pero dependen en parte del origen del tumor [14] y de los fenómenos genómicos estocásticos. [15] [16]

Las células rabdoides a menudo expresan productos proteicos que sugieren células agresivas y desdiferenciadas, incluidos productos relacionados con tumores neuroendocrinos [17] y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). [9] [18] La vimentina , una proteína de filamento intermedio generalmente asociada con tumores no cancerosos (es decir, sarcoma ), es ubicua en las células rabdoides. [15] La coexpresión de citoqueratinas y vimentina está asociada con células que experimentan una transición epitelial-mesenquimatosa (EMT). [19] [20]

Si bien el carcinoma de pulmón de células grandes indiferenciado es el tumor pulmonar original más común a partir del cual evoluciona un fenotipo rabdoide, [21] se sabe que aparecen células malignas con un fenotipo rabdoide en muchas variantes histológicas diferentes del cáncer de pulmón, incluido el adenocarcinoma, [22] el sarcomatoide carcinoma, [23] [22] carcinoma de células escamosas, [24] carcinoma neuroencrino de células grandes combinado, [24] y carcinoma bronquioloalveolar mucinoso [25] y carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado . [24]

Metástasis

En general, se considera que LCLC-RP es una neoplasia maligna especialmente agresiva que metastatiza ampliamente en las primeras etapas de su curso clínico. Al igual que la mayoría de las otras formas de carcinoma de pulmón, el LCLC-RP puede diseminarse ("hacer metástasis") de tres formas principales: por extensión local e infiltración en los tejidos circundantes, por diseminación linfática a los ganglios linfáticos regionales y a través del torrente sanguíneo (metástasis hematógena) a órganos y tejidos distantes como el hígado, el cerebro y el esqueleto. [ cita necesaria ]

Recientemente se ha informado [26] que LCLC-RP puede metastatizar localmente dentro de las vías respiratorias ("propagación aerogénica"), un mecanismo de extensión poco común en el que las células tumorales migran a lo largo de las paredes y los tabiques pulmonares , pero no destruyen los sacos aéreos. Anteriormente, este tipo de comportamiento metastásico no se había observado en este tumor en particular, asociándose tradicionalmente casi exclusivamente con la forma "neumónica" del carcinoma bronquioloalveolar pulmonar . [ cita necesaria ]

Diagnóstico

Si bien la formación ocasional de células rabdoides dispersas ocurre con una frecuencia considerable en los carcinomas de pulmón, esto no se considera de importancia clínica. [21] [17] Según los criterios de clasificación actuales, un tumor solo puede diagnosticarse como LCLC-RP cuando un carcinoma de pulmón de células grandes indiferenciado contiene un componente de células rabdoides que constituye al menos el 10 % de la masa tumoral. [27]

Las características microscópicas de las células rabdoides incluyen: [2] [21] [23]

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de LCLC-RP incluye lesiones metastásicas secundarias, melanoma maligno de pulmón con fenotipo rabdoide , adenocarcinomas mucinosos (particularmente aquellos que presentan células en anillo de sello), rabdomiosarcoma , angiosarcoma epiteloide, mesotelioma pleural y plasmocitoma . [21] [27] [23] [10]

Imágenes

En las imágenes radiológicas, la mayoría de los casos de LCLC-RP son "lesiones en moneda" únicas o masas discretas, pero también se han observado casos que se presentan como múltiples nódulos en todo el pulmón. [28] Se han informado casos con consolidación de apariencia no homogénea en la TC, así como también diseminación aerógena de tipo lepídico . [26] Se ha observado que algunos LCLC-RP grandes y de ubicación central muestran signos de necrosis macroscópica y cavitación en los estudios de imágenes, [11] además de estar asociados con la presencia de ampollas grandes. [26]

Inmunohistoquímica

La inmunohistoquímica es un factor importante en el diagnóstico. [29] Los resultados de la tinción inmunohistoquímica (IHC) en cánceres de pulmón rabdoides tienden a reflejar la naturaleza multifásica de estos tumores. Normalmente, los marcadores expresados ​​en LCLC-RP incluyen los observados en NSCLC "genéricos", como el antígeno de membrana epitelial (EMA, 61%), diversas citoqueratinas (CK, 80%) y marcadores asociados con el carcinoma pulmonar "parental" subyacente. Sin embargo, a menudo se ha observado que la expresión de inmunomarcadores en las células rabdoides es más débil y más difusa que la de las células tumorales más diferenciadas. [21] [23] También expresan con mayor frecuencia marcadores "no cancerosos" típicamente asociados con neoplasias "desdiferenciadas". La expresión del factor de transcripción tiroidea 1 (TTF-1) , un marcador comúnmente utilizado para los cánceres de pulmón primarios, parece ser menos frecuente en los carcinomas rabdoides que en la mayoría de los otros histotipos de cánceres de pulmón. [22]

La vimentina, una proteína de filamento intermedio que suele encontrarse en el sarcoma , se expresa de forma ubicua (casi el 100%) de forma difusa en todo el citoplasma de las células rabdoides y, a menudo, se entremezcla con las CK en sus inclusiones verticiladas. Algunos estudios han informado que los marcadores relacionados con neuroendocrinos (es decir, enolasa específica de neurona (NSE) , molécula de adhesión de células neurales (NCAM), cromogranina A (CgA), sinaptofisina ), también se expresan con bastante frecuencia en una proporción significativa de células rabdoides. [21] [17] [23]

Tratamiento

Debido a que LCLC-RP es tan poco común, nunca se han realizado ensayos clínicos que aborden específicamente el tratamiento de esta variante del cáncer de pulmón. Debido a que LCLC-RP se considera una forma de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), la mayoría de los médicos cumplen con las pautas de tratamiento de NSCLC publicadas en los casos de carcinoma rabdoide. Cuando es posible, la resección quirúrgica radical con intención curativa es el tratamiento primario de elección en el NSCLC en etapa temprana y puede administrarse con o sin quimioterapia y/o radioterapia adyuvante, neoadyuvante o paliativa, según el estadio de la enfermedad y el estado funcional del individuo. paciente. [30]

En numerosos ensayos clínicos realizados en NSCLC, se ha demostrado que varios regímenes de quimioterapia diferentes basados ​​en platino son más o menos igualmente efectivos. [30] El LCLC, como subtipo de NSCLC, se ha incluido tradicionalmente en muchos de estos ensayos clínicos y se ha tratado como otros NSCLC. Sin embargo, ensayos más recientes han demostrado que algunos agentes más nuevos pueden tener una eficacia particular para prolongar la supervivencia de los pacientes con LCLC. [5] [6] Pemetrexed , en particular, ha mostrado una reducción significativa en el índice de riesgo de muerte cuando se usa en pacientes con LCLC. [31] Se demostró que la quimioterapia basada en taxanos ( paclitaxel , docetaxel ) induce una respuesta completa y sostenida en una metástasis hepática en un caso de LCC-RP. En el mismo caso, una metástasis que apareció más tarde en los ganglios linfáticos mediastínicos también mostró una respuesta duradera a un taxano solo. [21]

También ha habido informes de carcinomas rabdoides que expresan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), [11] lo que sugiere que la terapia molecular dirigida con anticuerpos monoclonales bloqueadores de VEGF, como bevacizumab, puede ser activa en estas variantes. [32] [33] [34] Sin embargo, la evidencia sugiere que se debe tener precaución al tratar un tumor rabdoide cavitado, uno que contiene componentes importantes de diferenciación de células escamosas, o tumores grandes que contienen vasos sanguíneos importantes, debido al alto riesgo potencial. de hemorragia pulmonar potencialmente mortal. [32]

Un estudio reciente informó un caso en el que se utilizaron 2 ciclos de terapia adyuvante con cisplatino y paclitaxel, seguidos de gefitinib oral, después de la resección completa. El paciente no había tenido recurrencia 34 meses después. [18]

Como LCLC-RP de gran volumen puede mostrar necrosis central y cavitación significativas, la prudencia dicta que los oncólogos tengan extrema precaución si contemplan el uso terapéutico de bevacizumab , otros compuestos anti-VEGF o agentes antiangiogénesis en general, que se han asociado con una riesgo mucho mayor de hemorragia grave y hemoptisis que pueden ser rápidamente mortales en los carcinomas de células escamosas pulmonares cavados. También se han observado riesgos elevados similares en tumores ubicados cerca de vasos sanguíneos grandes o que los contienen. [11]

Pronóstico

Los LCLC-RP se consideran tumores especialmente agresivos con un pronóstico sombrío. [5] [22] [16] Muchos casos publicados han mostrado tiempos de supervivencia cortos después del diagnóstico. [17] [35] Algunos estudios sugieren que, a medida que aumenta la proporción de células rabdoides en el tumor, el pronóstico tiende a empeorar, [17] aunque esto es más pronunciado cuando la proporción de células rabdoides excede el 5%. [17] Con respecto a las neoplasias "parentales" distintas del LCLC, se ha informado que los adenocarcinomas con características rabdoides tienen peor pronóstico que los adenocarcinomas sin características rabdoides, [36] aunque no se ha reconocido específicamente una variante tumoral de "adenocarcinoma con fenotipo rabdoide" como una entidad distinta según el sistema de clasificación de la OMS-2004. [2]

Hay informes de casos de carcinomas rabdoides que recurren después de períodos inusualmente largos, lo cual es inusual para un tipo de tumor agresivo y de rápido crecimiento. Un informe describió a un paciente en etapa muy temprana cuyo tumor recurrió 6 años después del tratamiento inicial. [11] Aunque los cursos fulminantes y rápidamente progresivos parecen ser la regla en esta entidad, también se ha observado supervivencia a largo plazo, incluso después de la metastectomía en la enfermedad metastásica a distancia en etapa tardía. [23]

Epidemiología

Aunque no existen estadísticas de incidencia confiables y completas, LCLC-RP es un tumor raro, con solo unos pocos cientos de casos descritos en la literatura científica hasta la fecha. [21] [8] Los LCLC representaron aproximadamente el 10 % de los cánceres de pulmón en la mayoría de las series históricas, [2] [7] [37] [38] lo que equivale aproximadamente a 22 000 casos por año en los EE. UU. [39] De estos casos de LCLC, se estima que alrededor del 1% eventualmente desarrollará el fenotipo rabdoide durante la evolución y progresión del tumor. [8] En una serie grande de 902 cánceres de pulmón resecados quirúrgicamente, solo 3 casos (0,3%) fueron diagnosticados como LCLC-RP. En otra serie altamente seleccionada de casos de carcinoma de pulmón de células grandes, sólo 4 de 45 tumores (9%) fueron diagnosticados como fenotipo rabdoide utilizando el criterio del 10%, pero otros 10 (22%) tenían al menos alguna formación de células rabdoides. [17] Parece probable, por lo tanto, que LCLC-RP probablemente comprenda entre el 0,1% y el 1,0% de todas las neoplasias malignas pulmonares.

Al igual que casi todas las variantes de carcinoma de pulmón, el carcinoma de pulmón de células grandes con fenotipo rabdoide parece estar muy relacionado con el tabaquismo. También parece ser significativamente más común en hombres que en mujeres. [22]

Investigación futura

Como el fenotipo rabdoide puede estar asociado exclusivamente con ciertas mutaciones sin sentido en el gen CK-8 (o, posiblemente, el gen vimentina , ver arriba), puede resultar posible desarrollar anticuerpos monoclonales específicos contra ciertos péptidos en estos productos genéticos aberrantes que pueden se dirigen únicamente a las células rabdoides con estas mutaciones específicas. Informes recientes sugieren que puede ser más fácil de lo que se pensaba que los anticuerpos ingresen al interior de las células. [ cita necesaria ]

Historia

Aunque Colby y sus colegas fueron los primeros en informar sobre un cáncer de pulmón primario con fenotipo rabdoide en un artículo publicado en 1995, [40] células con estos rasgos característicos ya se habían observado en 1978, cuando se observó que aparecían en una forma rara y extremadamente Forma agresiva de cáncer de riñón que aparece casi exclusivamente en niños pequeños llamada " tumor de Wilms ". [3]

LCLC-RP se reconoció por primera vez como una entidad distinta en la tercera revisión (publicada en 1999) del esquema de tipificación histológica de tumores de pulmón de la Organización Mundial de la Salud (OMS). [41] Su ubicación en el esquema de clasificación se mantuvo sin cambios durante la revisión de 2004. [2]

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