El carcinoma cribiforme invasivo de la mama ( ICCB ), también denominado carcinoma cribiforme invasivo, es un tipo raro de cáncer de mama que representa del 0,3% al 0,6% de todos los carcinomas (es decir, cánceres que se desarrollan a partir de células epiteliales ) en la mama. [1] Se origina en un conducto galactóforo en oposición a los lóbulos que forman los alvéolos en las glándulas mamarias de las mamas (los lóbulos producen la leche que los conductos canalizan hacia el pezón de la mama). El ICCB fue descrito por primera vez por Dixon y colegas en 1983 como un tumor que en la inspección histopatológica microscópica tenía un patrón cribiforme, [2] es decir, un patrón de tejido que consistía en numerosos espacios abiertos similares a "queso suizo" y/o pequeños agujeros similares a un tamiz (ver Figura adyacente). [3] La última edición (2019) de la Organización Mundial de la Salud (2019) denominó a estas lesiones carcinomas cribiformes invasivos, lo que indica que, por definición, deben tener un componente que invade fuera de sus conductos de origen hacia los tejidos adyacentes. Los cánceres ductales in situ (es decir, cánceres localizados completamente dentro de sus tejidos de origen) que tienen una histopatología cribiforme se consideran pertenecientes al grupo de tumores de carcinoma ductal in situ . [4]
En raras ocasiones, los cánceres con patrón cribiforme histopatológico se desarrollan en otros órganos como la glándula prostática (denominado cáncer de próstata cribiforme invasivo o cáncer de próstata cribiforme), [5] glándula salival (denominado adenocarcinoma cribiforme de glándulas salivales), [6] glándulas sudoríparas (denominado carcinoma apocrino cribiforme cutáneo primario), [7] glándula tiroides (denominado carcinoma tiroideo cribiforme-morular), [8] colon (denominado cáncer de colon cribiforme), [9] [10] y pulmón (denominado patrón cribiforme en adenocarcinoma de pulmón y considerado una variante rara de adenocarcinoma acinar de pulmón ). [11] Aquí, se utiliza el término carcinoma cribiforme invasivo de mama en lugar de carcinoma cribiforme invasivo para distinguirlo claramente de estos otros carcinomas cribiformes.
El ICCB, si bien es claramente un tumor canceroso que se presenta predominantemente en mujeres mayores y en casos raros en hombres , tiene muchas características clínicas y patológicas favorables, incluida una baja tasa de metástasis a tejidos distantes y un pronóstico excelente. [12] Las ediciones anteriores de la Organización Mundial de la Salud dividieron el ICCB en dos formas, la forma "pura" (a veces denominada "clásica"), es decir, tumores ICCB que tenían >90% de áreas cribiformes, y la forma "mixta", es decir, tumores ICCB que tenían >50% de áreas cribiformes y las áreas restantes tenían un patrón histológico tubular. [4] Sin embargo, muchos estudios anteriores [1] [11] [13] [14] [15] [16] y más recientes [3] [12] [17] han considerado que el ICCB mixto consiste en >50% de áreas cribiformes y las áreas restantes contienen patrones histopatológicos tubulares o ciertos otros. Aquí se utiliza la última definición de ICCB mixto.
Las personas que presentaron ICCB en un estudio grande tenían en promedio 61 años/ mujeres posmenopáusicas y hombres de edad similar (edad promedio 65,4 [17] ) y los hombres representaban el 1,7% de todos los casos. [12] Sin embargo, se ha diagnosticado la enfermedad a personas tan jóvenes como de 14 [18] y 18 [17] años. Los tumores ICCB son masas pequeñas (es decir, 58%-75,4% menos de 2-5 centímetros y 22%-38% más de 2-5 centímetros en los diámetros más grandes), asintomáticas, detectadas primero por palpación o métodos de detección como mamografía o ecografía médica . Los métodos de detección a menudo (es decir, 32% de los casos) detectan áreas de microcalcificación (es decir, pequeños depósitos de calcio) en las masas. En un porcentaje relativamente pequeño de casos (por ejemplo, 15,9 a 25,5 % en la mayoría de los estudios), la evaluación de estos individuos descubre que su tumor ha hecho metástasis (es decir, se ha propagado) a los ganglios linfáticos en la axila cercana (es decir, la axila). [1] Muy raramente, los individuos han presentado: lesiones cutáneas ulceradas o pezón invertido , [18] [19] con recurrencias en o cerca del sitio donde se había extirpado quirúrgicamente un tumor ICCB, [13] o con metástasis a tejidos distantes como los huesos vertebrales . [12] [19]
La histopatología microscópica de los tumores ICCB teñidos con hematoxilina y eosina muestra áreas cribiformes que cubren más del 50% del tumor y las áreas tumorales restantes muestran patrones histopatológicos tubulares u otros. Las áreas cribiformes consisten en células de tamaño pequeño con citoplasma anfófilo (es decir, que capta tanto las tinciones de hematoxilina como de eosina), límites celulares indistintos y núcleos de tamaño pequeño a mediano que están rodeados por una membrana nuclear afilada y contienen cromatina finamente punteada (es decir, ADN recubierto de proteína). [17] Numerosos espacios abiertos y/o pequeños agujeros similares a tamices se encuentran entre estas células (ver fotomicrografía anterior) para dar a las lesiones una apariencia similar a un queso suizo. Los espacios y agujeros pueden contener microcalcificaciones y/o mucinas (es decir, proteínas de alto peso molecular ligadas a azúcar normalmente producidas y secretadas por la glándula mamaria y que se encuentran en la leche). [3] Las células alrededor de estos espacios y agujeros a veces tienen "hocicos apicales", es decir, pequeñas protuberancias en el lado de las células que mira hacia los espacios y agujeros. [11] Las áreas tubulares (ver fotomicrografía adyacente de un carcinoma tubular) consisten en túbulos bien formados revestidos con células tubulares de apariencia mayoritariamente normal. [17] [20] Los otros patrones histopatológicos que pueden ocurrir en estos tipos de tumores incluyen el patrón asociado con carcinoma invasivo de ningún tipo especial [4] o en casos poco comunes el patrón asociado con carcinoma mucinoso de la mama . [17] El componente invasivo de estos tumores casi siempre tiene el patrón de histopatología cribiforme. [14] Todas las células tumorales en ICCB suelen tener un crecimiento lento como lo evidencia su bajo índice mitótico (es decir, la relación entre el número de células en división y el número total de células tumorales) o niveles bajos de proteína celular Ki-67 (un índice de proliferación celular). [14]
Un estudio de Seer de 750 individuos con ICCB puro o mixto informó que: a) el 92,8% consistía en células tumorales que se calificaron como bien diferenciadas (es decir, grado 1) o moderadamente bien diferenciadas (grado 2) (la diferenciación es el grado en el que las células tumorales se parecen a las células no cancerosas en el tejido del que derivaron), mientras que el 7,2% se calificaron como células tumorales poco diferenciadas (grado 3) o indiferenciadas (grado 4); b) el 76,1, el 20,0, el 2,6 y el 1,3% de los casos tenían tumores T1, T2, T3 y T4, respectivamente (los números T en aumento indican un aumento del tamaño del tumor y/o invasión de tejidos adyacentes); c) el 83,2, el 13,6, el 2,4. y 0,8% de todos los casos tenían tumores que hicieron metástasis respectivamente a 0 (es decir, sin metástasis), 1, 2 o 3 ganglios linfáticos axilares cercanos; y d) 1,3% de todos los casos tenían metástasis en tejidos distantes (no se identificaron los sitios de tejido). [12] En un estudio de 42 individuos, 16 (38,1%) tenían ICCB puro y 26 (61,9%) tenían ICCB mixto; no hubo diferencias significativas en la edad de presentación, el tamaño del tumor o el grado del tumor entre ICCB puro y mixto; ICCB puro tuvo 5 (31,5%) y ICCB mixto tuvo 16 (61,5%) casos que se asociaron con metástasis en ganglios linfáticos; y no hubo casos que tuvieran metástasis en tejidos distantes. [17]
La inspección microscópica de células tumorales ICCB inmunoteñidas (es decir, un método que utiliza anticuerpos especialmente preparados que se adhieren a proteínas específicas para que puedan detectarse y cuantificarse) ha demostrado que expresan receptores de estrógeno en aproximadamente el 95,4% de los casos, receptores de progesterona en aproximadamente el 89,5% de los casos y la proteína HER2/neu en aproximadamente el 3% de los casos. [12] Los receptores de estrógeno y progesterona y la proteína HER2/neu, cuando son expresados por células tumorales de cáncer de mama, son objetivos terapéuticos para el tratamiento de varias formas de cáncer de mama, incluido el ICCB. [13] [14] Los tumores ICCB también suelen tener células que expresan proteínas de citoqueratina pero no proteínas marcadoras mioepiteliales como la proteína tumoral 63 , la actina del músculo liso , [11] la calponina o el CD10 . [1]
El diagnóstico de los tumores ICCB se basa en la histopatología y la inmunohistoquímica de sus tejidos teñidos con hematoxilina y eosina, [13] particularmente en la identificación de su estructura predominantemente cribiforme y la invasión de los tejidos adyacentes. [1] [14] La inmunotinción para definir el patrón de expresión de los elementos descritos en la sección Inmunohistoquímica anterior también se ha utilizado para apoyar los diagnósticos en casos menos claros. [14] El carcinoma adenoide quístico y ciertos tumores neuroendocrinos se han confundido con tumores ICCB. Los carcinomas adenoide quístico se distinguen de los ICCB por tener espacios abiertos que son positivos para la tinción de PAS diastasa y por la presencia de células tumorales que expresan cKit pero no receptores de estrógeno y progesterona; los espacios abiertos del tumor ICCB son negativos para la tinción de PAS diastasa y sus células tumorales no expresan cKit pero sí expresan receptores de estrógeno y progesterona. Los tumores neuroendocrinos con un componente invasivo (muchos de estos tumores no son invasivos) se diferencian de los tumores ICCB por su contenido de células fusiformes, células que se parecen a las células plasmáticas y células grandes y transparentes; este tipo de células normalmente no se encuentran en los tumores ICCB. [11]
Debido a su relativa rareza, no se han identificado ni definido formalmente las pautas de tratamiento estándar para los tumores ICCB. En consecuencia, los tratamientos actuales para estos tumores se basan en protocolos utilizados para tratar carcinomas invasivos de ningún tipo especial. [17] (Estos tratamientos no se han examinado estrictamente de forma individual ni se han comparado entre sí para determinar su eficacia en el tratamiento de ICCB. [12] Los tumores IBBC tienen el potencial de hacer metástasis en tejidos distantes si se dejan sin tratar durante un período de tiempo muy prolongado. [19] ) Prácticamente todos los pacientes (97,2 % de los 760 casos) del estudio de revisión SEER fueron tratados mediante extirpación quirúrgica de sus tumores. [12] Esta cirugía ha sido típicamente una cirugía conservadora de mama o mastectomías radicales modificadas . [17] Los pacientes con ICCB también pueden recibir radioterapia y/o quimioterapia adyuvante . [17] En el estudio Seer, el 52,2 % fueron tratados con radioterapia y el 22,1 % con quimioterapia. [17] Los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar la ICCB han incluido terapia triple con ciclofosfamida , epirrubicina y fluorouracilo , terapia doble con docetaxel y epirrubicina , [17] y terapia triple con ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo. [19] En estudios más recientes, prácticamente todos los individuos han sido tratados con medicamentos de terapia hormonal adyuvante, [17] como letrozol o anastrozol (que bloquean el metabolismo de andrógeno a estrógenos por la enzima aromatasa en tejidos no gonadales y por lo tanto reducen los niveles de estrógeno) o con tamoxifeno (que actúa indirectamente para inhibir el receptor de estrógeno). [13] [19] Los individuos con ICCB mixto han sido tratados con el más agresivo de estos protocolos que los individuos con ICCB puro en algunos [17] pero no en todos los [1] estudios. Se ha sugerido que los tumores ICCB puros podrían tratarse mejor con las estrategias más conservadoras enumeradas aquí. [21]
En el estudio Seer de 750 individuos con ICCB (sin distinguir entre tipos puros y mixtos), las tasas de supervivencia general (es decir, incluye muertes por ICCB y cualquier otra causa) a los 3 y 5 años después del tratamiento inicial fueron del 94,4 % y 90,3 %, respectivamente. Un mayor tamaño del tumor, la presencia de metástasis tisulares distantes, estadios tumorales más avanzados, mayor edad (>67 años), estado civil soltero o divorciado y falta de receptores de progesterona en las células tumorales se asociaron con peores pronósticos, mientras que la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos no alteró significativamente el pronóstico. [12] Un estudio más reciente de 42 pacientes con ICCB seguidos durante un promedio de 88 meses (rango 15-106 meses) informó que la mediana de supervivencia general 5 años después del tratamiento fue del 100 % tanto para ICCB puro como mixto y la tasa de supervivencia general proyectada a 10 años fue del 100 % para ICCB puro y del 90 % para ICCB mixto. [17] Varios otros estudios sobre un pequeño número de pacientes informaron que los individuos con ICCB puro y mixto tienen tasas de supervivencia general a 10 años de más del 90%. [17] La ICCB recurrente se ha tratado con éxito con la extirpación quirúrgica del tumor más quimioterapia [13] y la ICCB con metástasis a tejidos distantes se ha tratado con éxito con la extirpación quirúrgica del tumor de mama, quimioterapia, radioterapia y tratamiento a largo plazo con tamoxifeno seguido de letrozol. [19]