Análisis de red de correlación ponderada.

El análisis de redes de correlación ponderada , también conocido como análisis de redes de coexpresión de genes ponderados (WGCNA), es un método de extracción de datos ampliamente utilizado , especialmente para estudiar redes biológicas basadas en correlaciones por pares entre variables. Si bien se puede aplicar a la mayoría de conjuntos de datos de alta dimensión , se ha utilizado más ampliamente en aplicaciones genómicas . Permite definir módulos (clústeres), concentradores intramodulares y nodos de red con respecto a la membresía del módulo, estudiar las relaciones entre módulos de coexpresión y comparar la topología de red de diferentes redes (análisis de red diferencial). WGCNA se puede utilizar como técnica de reducción de datos (relacionada con el análisis factorial oblicuo ), como método de agrupamiento (agrupamiento difuso), como método de selección de características (por ejemplo, como método de detección de genes), como marco para integrar datos complementarios (genómicos) ( basado en correlaciones ponderadas entre variables cuantitativas), y como técnica de exploración de datos . ^[1] Aunque WGCNA incorpora técnicas tradicionales de exploración de datos, su lenguaje de red intuitivo y su marco de análisis trascienden cualquier técnica de análisis estándar. Dado que utiliza una metodología de red y es muy adecuado para integrar conjuntos de datos genómicos complementarios, puede interpretarse como un método de análisis de datos de sistemas biológicos o genéticos de sistemas. Al seleccionar centros intramodulares en módulos de consenso, WGCNA también da lugar a técnicas de metaanálisis basadas en redes . ^[2]

Historia

El método WGCNA fue desarrollado por Steve Horvath , profesor de genética humana en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y de bioestadística en la Escuela de Salud Pública Fielding de la UCLA y sus colegas de la UCLA, y (ex) miembros del laboratorio (en particular, Peter Langfelder, Bin Zhang, Jun Dong). Gran parte del trabajo surgió de colaboraciones con investigadores aplicados. En particular, se desarrollaron redes de correlación ponderada en discusiones conjuntas con los investigadores del cáncer Paul Mischel , Stanley F. Nelson y los neurocientíficos Daniel H. Geschwind , Michael C. Oldham (según la sección de reconocimiento en ^[1] ). Existe una amplia literatura sobre redes de dependencia, redes libres de escala y redes de coexpresión. ^{[ cita necesaria ]}

Comparación entre redes de correlación ponderadas y no ponderadas.

Una red de correlación ponderada puede interpretarse como un caso especial de red ponderada , red de dependencia o red de correlación. El análisis de redes de correlación ponderada puede resultar atractivo por los siguientes motivos:

La construcción de la red (basada en un umbral suave del coeficiente de correlación ) preserva la naturaleza continua de la información de correlación subyacente. Por ejemplo, las redes de correlación ponderada que se construyen sobre la base de correlaciones entre variables numéricas no requieren la elección de un umbral estricto. La dicotomización de la información y el establecimiento de umbrales (duros) pueden conducir a la pérdida de información. ^[3]
La construcción de la red proporciona resultados muy robustos con respecto a diferentes opciones del umbral suave. ^[3] Por el contrario, los resultados basados en redes no ponderadas, construidas mediante el umbral de una medida de asociación por pares, a menudo dependen en gran medida del umbral.
Las redes de correlación ponderada facilitan una interpretación geométrica basada en la interpretación angular de la correlación, capítulo 6 en. ^[4]
Las estadísticas de red resultantes se pueden utilizar para mejorar los métodos estándar de extracción de datos, como el análisis de conglomerados, ya que las medidas de (des)similitud a menudo se pueden transformar en redes ponderadas; ^[5] ver capítulo 6 en. ^[4]
WGCNA proporciona potentes estadísticas de preservación de módulos que se pueden utilizar para cuantificar la similitud con otra condición. Además, las estadísticas de preservación de módulos permiten estudiar las diferencias entre la estructura modular de las redes. ^[6]
Las redes ponderadas y las redes de correlación a menudo pueden aproximarse mediante redes "factorizables". ^[4]^[7] Estas aproximaciones suelen ser difíciles de lograr en redes dispersas y no ponderadas. Por lo tanto, las redes ponderadas (de correlación) permiten una parametrización parsimoniosa (en términos de módulos y membresía de módulos) (capítulos 2, 6 en ^[1] ) y. ^[8]

Método

Primero, se define una medida de similitud de coexpresión genética que se utiliza para definir la red. Denotamos la medida de similitud de coexpresión genética de un par de genes i y j por . Muchos estudios de coexpresión utilizan el valor absoluto de la correlación como medida de similitud de coexpresión sin signo, $s_{ij}$

$s_{ij}^{unsigned}=|cor(x_{i},x_{j})|$

donde los perfiles de expresión genética y consisten en la expresión de los genes i y j en múltiples muestras. Sin embargo, el uso del valor absoluto de la correlación puede confundir la información biológicamente relevante, ya que no se hace distinción entre represión y activación genética. Por el contrario, en redes firmadas la similitud entre genes refleja el signo de la correlación de sus perfiles de expresión. Para definir una medida de coexpresión con signo entre los perfiles de expresión génica y , se puede utilizar una transformación simple de la correlación: $x_{i}$ $x_{j}$ $x_{i}$ $x_{j}$

${\ Displaystyle s_ {ij} ^ {firmado} = 0,5 + 0,5 cor (x_ {i}, x_ {j})}$

Como medida sin signo , la similitud con signo toma un valor entre 0 y 1. Tenga en cuenta que la similitud sin signo entre dos genes expresados de manera opuesta ( ) es igual a 1, mientras que es igual a 0 para la similitud con signo. De manera similar, mientras que la medida de coexpresión sin signo de dos genes con correlación cero sigue siendo cero, la similitud con signo es igual a 0,5. $s_{ij}^{sin firmar}$ $s_{ij}^{firmado}$ $cor(x_{i},x_{j})=-1$

A continuación, se utiliza una matriz de adyacencia (red) , para cuantificar la fuerza con la que los genes están conectados entre sí. se define poniendo un umbral en la matriz de similitud de coexpresión . El umbral "duro" (dicotomización) de la medida de similitud da como resultado una red de coexpresión genética no ponderada. Específicamente, una adyacencia de red no ponderada se define como 1 si y 0 en caso contrario. Debido a que el umbral estricto codifica las conexiones genéticas de forma binaria, puede ser sensible a la elección del umbral y provocar la pérdida de información de coexpresión. ^[3] La naturaleza continua de la información de coexpresión se puede preservar empleando un umbral suave, lo que da como resultado una red ponderada. Específicamente, WGCNA utiliza la siguiente función de potencia para evaluar la fuerza de su conexión: $A=[a_{ij}]$ $A$ $S=[s_{ij}]$ $S$ $s_{ij}>\tau$

${\textstyle a_{ij}=(s_{ij})^{\beta }}$ ,

donde la potencia es el parámetro de umbral suave. Los valores predeterminados y se utilizan para redes firmadas y sin firmar, respectivamente. Alternativamente, se puede elegir utilizando el criterio de topología libre de escala , que equivale a elegir el valor más pequeño de tal que se alcance una topología libre de escala aproximada. ^[3] ${\displaystyle\beta}$ ${\displaystyle\beta =6}$ $\beta =12$ ${\displaystyle\beta}$ ${\displaystyle\beta}$

Dado que , la adyacencia de la red ponderada está relacionada linealmente con la similitud de coexpresión en una escala logarítmica. Tenga en cuenta que una potencia alta transforma las similitudes altas en adyacencias altas, mientras empuja las similitudes bajas hacia 0. Dado que este procedimiento de umbral suave aplicado a una matriz de correlación por pares conduce a una matriz de adyacencia ponderada, el análisis resultante se conoce como red de coexpresión genética ponderada. análisis. $log(a_{ij})=\beta log(s_{ij})$ ${\displaystyle\beta}$

Un paso importante en el análisis centrado en módulos es agrupar genes en módulos de red utilizando una medida de proximidad de red. En términos generales, un par de genes tiene una alta proximidad si están estrechamente interconectados. Por convención, la proximidad máxima entre dos genes es 1 y la proximidad mínima es 0. Normalmente, WGCNA utiliza la medida de superposición topológica (TOM) como proximidad. ^[9]^[10] que también se puede definir para redes ponderadas. ^[3] El TOM combina la adyacencia de dos genes y las fortalezas de conexión que estos dos genes comparten con otros genes de "terceros". El TOM es una medida muy sólida de la interconexión (proximidad) de la red. Esta proximidad se utiliza como entrada de agrupación jerárquica de enlace promedio. Los módulos se definen como ramas del árbol del grupo resultante utilizando el enfoque de corte dinámico de ramas. ^[11] A continuación, los genes dentro de un módulo determinado se resumen con el gen propio del módulo, que puede considerarse como el mejor resumen de los datos de expresión del módulo estandarizado. ^[4] El gen propio del módulo de un módulo determinado se define como el primer componente principal de los perfiles de expresión estandarizados. Los genes propios definen biomarcadores robustos ^[12] y pueden usarse como características en modelos complejos de aprendizaje automático , como las redes bayesianas . ^[13] Para encontrar módulos que se relacionen con un rasgo clínico de interés, los genes propios del módulo se correlacionan con el rasgo clínico de interés, lo que da lugar a una medida de significación del gen propio. Los genes propios se pueden utilizar como características en modelos predictivos más complejos, incluidos árboles de decisión y redes bayesianas. ^[12] También se pueden construir redes de coexpresión entre genes propios de módulos (redes de genes propios), es decir, redes cuyos nodos son módulos. ^[14] Para identificar genes centrales intramodulares dentro de un módulo determinado, se pueden utilizar dos tipos de medidas de conectividad. El primero, denominado , se define en función de la correlación de cada gen con el gen propio del módulo respectivo. El segundo, denominado kIN, se define como una suma de adyacencias con respecto a los genes del módulo. En la práctica, estas dos medidas son equivalentes. ^[4] Para comprobar si un módulo se conserva en otro conjunto de datos, se pueden utilizar varias estadísticas de red, por ejemplo . ^[6] $kME_{i}=cor(x_{i},ME)$ $Zsummary$

Aplicaciones

WGCNA se ha utilizado ampliamente para analizar datos de expresión génica (es decir, datos transcripcionales), por ejemplo, para encontrar genes centrales intramodulares. ^[2]^[15] Por ejemplo, el estudio WGCNA revela que nuevos factores de transcripción están asociados con la dosis-respuesta de bisfenol A (BPA) . ^[dieciséis]

A menudo se utiliza como paso de reducción de datos en aplicaciones genéticas de sistemas donde los módulos están representados por "genes propios de módulo", por ejemplo, ^[17]^[18] Los genes propios de módulo se pueden utilizar para correlacionar módulos con rasgos clínicos. Las redes de genes propios son redes de coexpresión entre genes propios de módulos (es decir, redes cuyos nodos son módulos). WGCNA se usa ampliamente en aplicaciones neurocientíficas, por ejemplo, ^[19]^[20] y para analizar datos genómicos, incluidos datos de microarrays , ^[21] datos de RNA-Seq de células individuales ^[22]^{[23] datos} de metilación de ADN , ^[24] datos de miRNA, péptidos. recuentos ^[25] y datos de microbiota (secuenciación del gen 16S rRNA). ^[26] Otras aplicaciones incluyen datos de imágenes cerebrales, por ejemplo, datos de resonancia magnética funcional . ^[27]

paquete de software R

El paquete de software WGCNA R ^[28] proporciona funciones para llevar a cabo todos los aspectos del análisis de redes ponderadas (construcción de módulos, selección de genes centrales, estadísticas de preservación de módulos, análisis diferencial de redes, estadísticas de redes). El paquete WGCNA está disponible en Comprehensive R Archive Network (CRAN), el repositorio estándar para paquetes complementarios de R.

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