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Kv1.1

El miembro 1 de la subfamilia A de canales de potasio dependientes de voltaje, también conocido como K v 1.1, es un canal de potasio dependiente de voltaje relacionado con el agitador que en los humanos está codificado por el gen KCNA1 . [5] [6] [7] El síndrome de Isaacs es el resultado de una reacción autoinmune contra el canal iónico K v 1.1. [8]

Genómica

El gen se encuentra en la hebra Watson (plus) del brazo corto del cromosoma 12 (12p13.32). El gen en sí tiene una longitud de 8.348 bases y codifica una proteína de 495 aminoácidos (peso molecular previsto de 56,466 kilodaltons ) .

Nombres alternativos

El nombre recomendado para esta proteína es canal de potasio dependiente de voltaje subfamilia A miembro 1, pero se han utilizado varias alternativas en la literatura, incluyendo HuK1 ( canal de K + humano I), RBK1 (canal de rubidio y potasio 1), MBK (canal de K + de cerebro de ratón ), canal de potasio dependiente de voltaje HBK1, subunidad K v 1.1 del canal de potasio dependiente de voltaje , canal de K + dependiente de voltaje HuKI y AEMK (asociado con mioquimia con ataxia periódica).

Estructura

Se cree que la proteína tiene seis dominios (S1-S6) y que el bucle entre S5 y S6 forma el poro del canal. Esta región también tiene un motivo de filtro de selectividad conservado. El canal funcional es un homotetrámero. El extremo N de la proteína se asocia con subunidades β. Estas subunidades regulan la inactivación del canal, así como su expresión. El extremo C está asociado con una proteína de dominio PDZ involucrada en la orientación del canal. [9] [10]

Función

La proteína funciona como un canal selectivo de potasio a través del cual el ion potasio puede pasar en consenso con el gradiente electroquímico. Desempeña un papel en la repolarización de las membranas. [9]

Edición de ARN

El pre-ARNm de esta proteína está sujeto a edición de ARN . [11]

Tipo

La edición de ARN de A a I es catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm (p. ej., la señal de edición del ARN del canal de potasio ) y las desaminan en inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR, ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 se limita al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante el apareamiento de bases entre los residuos de la región cercana al sitio de edición con residuos normalmente en un intrón vecino, pero a veces también pueden ser una secuencia exónica. La región que se aparea con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Ubicación

El residuo modificado se encuentra en el aminoácido 400 de la proteína final. Esto se encuentra en la sexta región transmembrana encontrada, que corresponde al vestíbulo interno del poro. Una estructura de horquilla de tallo y bucle media la edición del ARN. Es probable que ADAR2 sea la enzima de edición preferida en el sitio I/V. La edición da como resultado una alteración del codón de ATT a GTT, lo que resulta en un cambio de aminoácido de isoleucina a valina . La enzima ADAR2 es la principal enzima de edición. El programa MFOLD predijo que la región mínima requerida para la edición formaría una horquilla de repetición invertida imperfecta . Esta región está compuesta por 114 pares de bases. Se han identificado regiones similares en ratones y ratas. La adenosina editada se encuentra en una región dúplex de 6 pares de bases. El experimento de mutación en la región cercana al dúplex de 6 pares de bases ha demostrado que las bases específicas en esta región también eran esenciales para que ocurriera la edición. La región requerida para la edición es inusual en el sentido de que la estructura de horquilla está formada solo por secuencias exónicas . En la mayoría de las ediciones A a I, el ECS se encuentra dentro de una secuencia intrónica . [11]

Conservación

La edición está altamente conservada y se ha observado en calamares, moscas de la fruta, ratones y ratas. [11]

Regulación

Los niveles de edición varían en diferentes tejidos: 17% en el núcleo caudado , 68% en la médula espinal y 77% en el bulbo raquídeo . [12]

Consecuencias

Estructura

La edición da como resultado un cambio de codón (I/V) de (ATT) a (GTT), lo que da como resultado la traducción de una valina en lugar de una isoleucina en la posición del sitio de edición. La valina tiene una cadena lateral más grande. La edición de ARN en esta posición ocurre en un poro conductor de iones altamente conservado del canal. Esto puede afectar el papel de los canales en el proceso de inactivación rápida. [13]

Función

Los canales de potasio dependientes del voltaje modulan la excitabilidad abriendo y cerrando un poro selectivo de potasio en respuesta al voltaje. El flujo de iones de potasio se interrumpe por la interacción de una partícula inactivadora , una proteína auxiliar en los humanos pero una parte intrínseca del canal en otras especies. Se cree que el cambio de aminoácidos I a V interrumpe la interacción hidrofóbica entre la partícula inactivadora y el revestimiento del poro. Esto interrumpe el proceso de inactivación rápida. La cinética de activación no se ve afectada por la edición de ARN. [11] Los cambios en la cinética de inactivación afectan la duración y la frecuencia del potencial de acción. Un canal editado pasa más corriente y tiene un potencial de acción más corto que el tipo no editado debido a la incapacidad de la partícula inactivadora de interactuar con el residuo en el poro conductor de iones del canal. Esto se determinó mediante análisis electrofisiológico. [14] El tiempo durante el cual la membrana está despolarizada disminuye, lo que también reduce la eficiencia de la liberación del transmisor. [12] Dado que la edición puede provocar cambios en los aminoácidos 1 a 4 en los tetrámeros del canal de potasio, puede tener una amplia variedad de efectos en la inactivación del canal.

Desregulación

Se sabe que los cambios en el proceso de inactivación rápida tienen consecuencias conductuales y neurológicas in vivo. [11]

Clínico

Las mutaciones en este gen causan ataxia episódica tipo 1.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000111262 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000047976 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Curran ME, Landes GM, Keating MT (1992). "Clonación molecular, caracterización y localización genómica de un gen del canal de potasio humano". Genomics . 12 (4): 729–37. doi :10.1016/0888-7543(92)90302-9. PMID  1349297.
  6. ^ Albrecht B, Weber K, Pongs O (1995). "Caracterización de un grupo de genes de canales K activados por voltaje en el cromosoma humano 12p13". Recept. Canales . 3 (3): 213–20. PMID  8821794.
  7. ^ Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, Lazdunski M, McKinnon D, Pardo LA, Robertson GA, Rudy B, Sanguinetti MC, Stühmer W, Wang X (2005). "Unión Internacional de Farmacología. LIII. Nomenclatura y relaciones moleculares de los canales de potasio dependientes de voltaje". Pharmacol. Rev. 57 ( 4): 473–508. doi :10.1124/pr.57.4.10. PMID  16382104. S2CID  219195192.
  8. ^ Newsom-Davis J (1997). "Neuromiotonía autoinmune (síndrome de Isaacs): una canalopatía de potasio mediada por anticuerpos". Ann. NY Acad. Sci . 835 (1): 111–9. Bibcode :1997NYASA.835..111N. doi :10.1111/j.1749-6632.1997.tb48622.x. PMID  9616766. S2CID  13231594.[ enlace muerto permanente ]
  9. ^ ab "Gen Entrez: canal de potasio dependiente de voltaje KCNA1".
  10. ^ "KCNA1 - Miembro 1 de la subfamilia A del canal dependiente de voltaje de potasio - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína KCNA1". www.uniprot.org .
  11. ^ abcde Bhalla T, Rosenthal JJ, Holmgren M, Reenan R (octubre de 2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Nat. Struct. Mol. Biol . 11 (10): 950–6. doi :10.1038/nsmb825. PMID  15361858. S2CID  34081059.
  12. ^ ab Hoopengardner B, Bhalla T, Staber C, Reenan R (agosto de 2003). "Objetivos del sistema nervioso de la edición de ARN identificados mediante genómica comparativa". Science . 301 (5634): 832–6. Bibcode :2003Sci...301..832H. doi :10.1126/science.1086763. PMID  12907802. S2CID  782642.
  13. ^ Bhalla, Tarun; Rosenthal, Joshua JC; Holmgren, Miguel; Reenan, Robert (2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Nature Structural & Molecular Biology . 11 (10): 950–956. doi :10.1038/nsmb825. ISSN  1545-9993. PMID  15361858. S2CID  34081059.
  14. ^ Bezanilla, Francisco (2004). "La edición de ARN de un canal de potasio humano modifica su inactivación". Nature Structural & Molecular Biology . 11 (10): 915–916. doi : 10.1038/nsmb1004-915 . ISSN  1545-9993. PMID  15452561. S2CID  40545616.

Lectura adicional

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