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factor XII

El factor XII de coagulación , también conocido como factor de Hageman , es una proteína plasmática . Es la forma zimógena del factor XIIa, una enzima ( EC 3.4.21.38) de la clase de serina proteasa (o serina endopeptidasa). En humanos, el factor XII está codificado por el gen F12 . [5]

Estructura

El factor XII humano tiene una longitud de 596 aminoácidos y consta de dos cadenas, la cadena pesada (353 residuos ) y la cadena ligera (243 residuos), unidas por un enlace disulfuro . Son 80.000 daltons. Su cadena pesada contiene dos dominios tipo fibronectina (tipo I y II), dos dominios tipo factor de crecimiento epidérmico , un dominio kringle y una región rica en prolina, y su cadena ligera contiene el dominio proteasa. "La estructura del dominio en tándem similar a FnI-EGF del factor de coagulación XII se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X" . [6] [7] También se han determinado las estructuras cristalinas de la cadena ligera FXII sin unir (β-FXII) y unida (β-FXIIa) a inhibidores . [8] [9] [10]

El factor XII (FXII, factor de Hageman) es una glicoproteína plasmática de aproximadamente 90 kDa de peso molecular que forma parte de la cascada de coagulación y activa el factor XI y la precalicreína in vitro. El propio factor XII se activa a factor XIIa mediante superficies cargadas negativamente, como el vidrio. Este es el punto de partida de la vía intrínseca. [11] El factor XII también se puede utilizar para iniciar cascadas de coagulación en ensayos de coagulación de diagnóstico de laboratorio llamados tiempos de tromboplastina parcial activados (aPTT). [12]

La cascada de la coagulación.

In vivo, el factor XII se activa mediante la unión (contacto) a polianiones , lo que se denomina activación por contacto. Múltiples polímeros, el material arcilloso blanco caolín y el vidrio son activadores de contacto no fisiológicos del factor XII. Las plaquetas activadas liberan polímeros inorgánicos, polifosfatos . El contacto con los polifosfatos activa el factor XII e inicia la formación de fibrina por la vía intrínseca de la coagulación con importancia crítica para la formación de trombos y el sistema de calicreína cinina proinflamatorio activado por el factor XII. Dirigirse a los polifosfatos con fosfatasas interfirió con la actividad procoagulante de las plaquetas activadas y bloqueó la trombosis inducida por plaquetas en ratones. La adición de polifosfatos restauró la coagulación plasmática defectuosa de pacientes con síndrome de Hermansky-Pudlak , lo que indica que el polímero inorgánico es el activador endógeno del factor XII in vivo. La activación del factor XII impulsada por el polifosfato plaquetario proporciona el vínculo desde la hemostasia primaria (formación de un tapón de plaquetas ) hasta la hemostasia secundaria (formación de una red de fibrina). [13] El polifosfato ejerce efectos diferenciales sobre la coagulación del plasma en tubos de ensayo ex vivo, dependiendo del tamaño del polímero y se demostró in vitro que los polifosfatos solubles del tamaño de plaquetas inducen poca activación del factor XII en solución pero que son aceleradores de la activación inducida por trombina. del factor XI. [14] El misterio se resolvió con el descubrimiento de que el polifosfato de cadena corta forma nanopartículas insolubles ricas en calcio in vivo. Estos agregados se acumulan en la superficie de las plaquetas y activan el factor XII independientemente de la longitud de la cadena del polímero individual. [15] La regulación de los polifosfatos en las plaquetas sigue siendo poco conocida. Las combinaciones de biología de sistemas, genética y análisis funcionales han identificado al exportador de fosfato XPR1 como un importante regulador de los polifosfatos en las plaquetas. Dirigirse a XPR1 aumenta el contenido de polifosfato y conduce a una trombosis arterial y venosa acelerada en modelos de ratón. [dieciséis]

Basándose en el papel del seminario sobre el factor XII en la trombosis y preservando la hemostasia, la acción dirigida a la proteasa se ha convertido en un objetivo farmacológico prometedor para fármacos anticoagulantes seguros que, a diferencia de los anticoagulantes utilizados actualmente, no aumentan el sangrado. Se han desarrollado múltiples inhibidores del factor XII y algunos de ellos se encuentran en ensayos clínicos [17]

Genética

El gen del factor XII se encuentra en la punta del brazo largo del quinto cromosoma (5q33-qter). [5]

Papel en la enfermedad

La deficiencia de factor XII es un trastorno poco común que se hereda de forma autosómica recesiva . [18] A diferencia de otras deficiencias de factores de coagulación, la deficiencia de factor XII es totalmente asintomática y no causa sangrado excesivo. [18] Sin embargo, los ratones que carecen del gen del factor XII son menos susceptibles a la trombosis . La proteína parece estar involucrada en las últimas etapas de la formación del coágulo más que en la primera oclusión de los daños en la pared de los vasos sanguíneos. [19]

El factor XII juega un papel importante en la formación de coágulos durante las mediciones in vitro del tiempo parcial de tromboplastina , lo que hace que estas mediciones se prolonguen notablemente en pacientes con deficiencia de factor XII, generalmente mucho más allá de lo que se observa en la hemofilia A, hemofilia B o deficiencia del factor XI. [18] Como resultado, la principal preocupación relacionada con la deficiencia del factor XII son las pruebas innecesarias, el retraso en la atención, la preocupación, etc., que pueden provocar un resultado de laboratorio anormal. [18] Todo esto, incluido el mecanismo de herencia, también es válido para los otros factores de contacto, la precalicreína (factor Fletcher) y el cininógeno de alto peso molecular . [18]

Los niveles excesivos de factor XII pueden predisponer a los individuos a un mayor riesgo de trombosis venosa debido al papel del factor XII como uno de los catalizadores para la conversión del plasminógeno a su forma fibrinolítica activa de plasmina . [20]

El factor XII también es activado por endotoxinas , especialmente el lípido A in vitro.

Modelos experimentales de ratones han sugerido un papel del FXII en la esclerosis múltiple. [21]

Historia

El factor Hageman se descubrió por primera vez en 1955, cuando se descubrió que una muestra de sangre preoperatoria de rutina del guardafrenos del ferrocarril John Hageman (1918), de 37 años, tenía un tiempo de coagulación prolongado en tubos de ensayo, a pesar de que no tenía síntomas hemorrágicos . Luego, Hageman fue examinado por el hematólogo Oscar Ratnoff , quien descubrió que Hageman carecía de un factor de coagulación no identificado previamente. [22] Ratnoff descubrió más tarde que la deficiencia del factor Hageman es un trastorno autosómico recesivo , después de examinar a varias personas relacionadas que tenían la deficiencia. Paradójicamente, la embolia pulmonar contribuyó a la muerte de Hageman tras un accidente laboral en 1968. Desde entonces, estudios de casos y estudios clínicos identificaron una asociación entre la trombosis y la deficiencia del factor XII. Los hepatocitos expresan el factor XII de coagulación sanguínea. [23]

Los productos QuikClot producidos actualmente , producidos y comercializados principalmente para su uso en la medicina del campo de batalla para tratar traumatismos penetrantes (como heridas de bala y puñaladas ) y otras lesiones que comúnmente causan desangramiento (como lesiones por explosión ), se utilizan con el objetivo general. objetivo de aumentar el tiempo entre que ocurre la pérdida de sangre y el momento en que el paciente sucumbe a la pérdida de sangre. El propósito de aumentar este tiempo es para que el paciente pueda alcanzar un mayor nivel de atención médica antes de sucumbir a sus lesiones. Estos productos utilizan un recubrimiento a base de caolinita , que el fabricante aplica a los vendajes antes de su envasado y venta. Este recubrimiento, cuando se aplica a una herida abierta mediante la aplicación de vendajes, promueve directamente la coagulación de la sangre activando el factor XII en la cascada de coagulación. [24] Además, debido a la naturaleza del ingrediente activo de la caolinita , la activación del factor XII se produce en un período de tiempo más temprano de lo que sería de otra manera y a un ritmo mayor y más rápido de lo que sería de otra manera. [25] [26] Este recubrimiento es ampliamente considerado entre los médicos de combate como muy superior a la antigua formulación en polvo QuikClot , que se vertía en las heridas, debido al hecho de que la formulación más antigua utilizaba zeolita en forma de perlas , un mineral que promueve la cascada de coagulación, debido a que la reacción entre el polvo de Zeolita y la sangre dentro de la herida era exotérmica , a veces tan intensa que provocaba casos de quemaduras de segundo grado en la superficie interna de la herida. Esto, obviamente, causó un dolor extremo al paciente, a menudo más que el que le estaba causando la lesión inicial en ese momento (suponiendo que el paciente todavía estuviera consciente en el momento de la aplicación del polvo). [27] Este efecto se ve a menudo en películas y programas de televisión, cuando el polvo QuikClot se vierte en las heridas y el paciente grita de dolor mientras sus heridas se queman violentamente en la superficie interior de las heridas. Esto creó una idea errónea común, que persiste hasta el día de hoy, de que los productos QuikClot de uso común todavía utilizan este método de promoción de coágulos ( zeolita) .polvo) hasta el día de hoy. Sin embargo, los productos de coagulación a base de zeolita ya no son ampliamente utilizados por los departamentos militares y de policía en todo el mundo occidental, ya que han sido ampliamente reemplazados por los productos de vendaje a base de caolinita, que no causan ninguna reacción exotérmica ni tienen la Requisito absoluto de la aplicación del producto exclusivamente en la superficie interior de la herida.

Referencias

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Otras lecturas

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