El efecto de la edad paterna es la relación estadística entre la edad del padre en el momento de la concepción y los efectos biológicos en el niño. [1] Dichos efectos pueden estar relacionados con el peso al nacer , los trastornos congénitos, la esperanza de vida y los resultados psicológicos. [2] Una revisión de 2017 encontró que, si bien los efectos graves para la salud están asociados con una mayor edad paterna, el aumento total de los problemas causados por la edad paterna es bajo. [3] Si bien la edad paterna ha aumentado desde 1960-1970, esto no se considera un problema importante de salud pública. [3]
La calidad genética del esperma, así como su volumen y motilidad, puede disminuir con la edad, [4] [5] lo que llevó al genetista de poblaciones James F. Crow a afirmar que "el mayor riesgo mutacional para la salud del genoma humano son los hombres mayores fértiles". ". [6]
El efecto de la edad paterna fue propuesto por primera vez implícitamente por el médico Wilhelm Weinberg en 1912 [7] y explícitamente por el psiquiatra Lionel Penrose en 1955. [8] La investigación basada en el ADN comenzó más recientemente, en 1998, en el contexto de las pruebas de paternidad.
Se ha propuesto evidencia de un efecto de la edad paterna para una serie de afecciones, enfermedades y otros efectos. En muchos de ellos, la evidencia estadística de asociación es débil y la asociación puede estar relacionada por factores de confusión o diferencias de comportamiento. [9] [3] Las condiciones propuestas para mostrar correlación con la edad paterna incluyen las siguientes: [10]
La edad paterna avanzada puede estar asociada con un mayor riesgo de ciertos trastornos monogénicos causados por mutaciones de los genes FGFR2 , FGFR3 y RET . [11] Estas afecciones son el síndrome de Apert , el síndrome de Crouzon , el síndrome de Pfeiffer , la acondroplasia , la displasia tanatofórica , la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y la neoplasia endocrina múltiple tipo 2b . [11] El efecto más significativo se refiere a la acondroplasia (una forma de enanismo ), que puede ocurrir en aproximadamente 1 de cada 1.875 niños engendrados por hombres mayores de 50 años, en comparación con 1 de cada 15.000 en la población general. [12] Sin embargo, el riesgo de acondroplasia todavía se considera clínicamente insignificante. [13] Los genes FGFR pueden ser particularmente propensos a un efecto de la edad paterna debido a la selección espermatogonial egoísta , por lo que la influencia de las mutaciones espermatogoniales en hombres mayores aumenta porque las células con ciertas mutaciones tienen una ventaja selectiva sobre otras células (ver § Mutaciones del ADN). . [14]
Varios estudios han informado que la edad paterna avanzada se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo . [15] La fuerza de la asociación difiere entre los estudios. [16] Se ha sugerido que estos abortos espontáneos son causados por anomalías cromosómicas en el esperma de los hombres que envejecen. [15] También se ha sugerido un mayor riesgo de muerte fetal en embarazos de hombres mayores de 45 años. [16]
Una revisión sistemática publicada en 2010 concluyó que la gráfica del riesgo de bajo peso al nacer en lactantes con edad paterna tiene "forma de platillo" (forma de U); es decir, los mayores riesgos ocurren en edades paternas bajas y altas. [17] En comparación con una edad paterna de 25 a 28 años como grupo de referencia, el odds ratio de bajo peso al nacer fue de aproximadamente 1,1 a una edad paterna de 20 años y de aproximadamente 1,2 a una edad paterna de 50 años. [17] No hubo asociación de edad paterna con partos prematuros o con partos pequeños para la edad gestacional . [17]
La esquizofrenia se asocia con una edad paterna avanzada. [18] [19] [20] Algunos estudios que examinan el trastorno del espectro autista (TEA) y la edad paterna avanzada han demostrado una asociación entre los dos, aunque también parece haber un aumento con la edad materna . [21]
En un estudio, el riesgo de trastorno bipolar , particularmente para la enfermedad de aparición temprana, tiene forma de J, con el riesgo más bajo para los hijos de padres de 20 a 24 años, un riesgo doble para padres más jóvenes y un riesgo triple para Padres mayores de 50 años. No existe una relación similar con la edad materna. [22] Un segundo estudio también encontró un riesgo de esquizofrenia tanto en padres mayores de 50 años como en padres menores de 25 años. Se observó que el riesgo en padres más jóvenes afectaba sólo a los hijos varones. [23]
Un estudio de 2010 encontró que la relación entre la edad de los padres y los trastornos psicóticos es más fuerte con la edad materna que con la edad paterna. [24]
Una revisión de 2016 concluyó que el mecanismo detrás de las asociaciones informadas aún no estaba claro, con evidencia tanto de la selección de individuos propensos a enfermedades psiquiátricas hacia la paternidad tardía como de mutaciones causales. Los mecanismos en discusión no son mutuamente excluyentes. [25]
Una revisión de 2017 concluyó que la gran mayoría de los estudios apoyaban una relación entre la edad paterna mayor y el autismo y la esquizofrenia, pero que hay evidencia menos convincente y también inconsistente de asociaciones con otras enfermedades psiquiátricas. [3]
La edad paterna puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama , [26] pero la asociación es débil y existen efectos de confusión. [10]
Según una revisión de 2017, existe evidencia consistente de un aumento en la incidencia de leucemia linfoblástica aguda infantil con la edad del padre. Los resultados de las asociaciones con otros cánceres infantiles son más variados (p. ej., retinoblastoma ) o, en general, negativos. [3]
Se ha sugerido que la edad paterna elevada es un factor de riesgo de diabetes tipo 1 , [27] pero los resultados de las investigaciones son inconsistentes y no se ha establecido una asociación clara. [28] [29]
Parece que podría existir un efecto de la edad paterna con respecto al síndrome de Down , pero es muy pequeño en comparación con el efecto de la edad materna . [30] [31]
Una revisión realizada en 2005 encontró una relación en forma de U entre la edad paterna y los bajos cocientes intelectuales (CI). [32] El coeficiente intelectual más alto se encontró en las edades paternas de 25 a 29 años; los padres menores de 25 años y mayores de 29 tendían a tener hijos con coeficientes intelectuales más bajos. [32] También encontró que "al menos media docena de otros estudios... han demostrado asociaciones significativas entre la edad paterna y la inteligencia humana". [32] Un estudio de 2009 examinó a niños de 8 meses, 4 años y 7 años y encontró que una mayor edad paterna se asociaba con peores puntuaciones en casi todas las pruebas neurocognitivas utilizadas, pero que una mayor edad materna se asociaba con mejores puntuaciones en las mismas pruebas; [33] este fue un efecto inverso al observado en la revisión de 2005, que encontró que la edad materna comenzó a correlacionarse con una menor inteligencia a una edad más temprana que la edad paterna, [32] sin embargo, otros dos estudios anteriores estuvieron de acuerdo con el estudio de 2009. resultados. [24] Un editorial que acompaña al artículo de 2009 enfatizó la importancia de controlar el estatus socioeconómico en los estudios de edad e inteligencia paternas. [34] Un estudio de 2010 en España también encontró una asociación entre la edad paterna avanzada y la discapacidad intelectual. [24]
Por otro lado, investigaciones posteriores concluyeron que las asociaciones negativas previamente reportadas podrían explicarse por factores de confusión, especialmente la inteligencia y la educación de los padres. Un nuevo análisis del estudio de 2009 encontró que el efecto de la edad paterna podría explicarse ajustando la educación materna y el número de hermanos. [35] Un estudio escocés de 2012 no encontró ninguna asociación significativa entre la edad paterna y la inteligencia, después de ajustar lo que inicialmente era una asociación en U inversa tanto para la educación de los padres como para el nivel socioeconómico, así como para el número de hermanos. [36] Un estudio de 2013 de medio millón de hombres suecos ajustó la confusión genética comparando hermanos y no encontró asociación entre la edad paterna y el coeficiente intelectual de la descendencia. [37] Otro estudio de 2014 encontró una asociación inicialmente positiva entre la edad paterna y el coeficiente intelectual de los hijos que desapareció al ajustar el coeficiente intelectual de los padres. [38]
Un artículo de 2008 encontró una asociación en forma de U entre la edad paterna y la tasa de mortalidad general en los niños (es decir, la tasa de mortalidad hasta los 18 años). [39] Aunque las tasas de mortalidad relativa fueron más altas, las cifras absolutas fueron bajas, debido a la aparición relativamente baja de anomalías genéticas. El estudio ha sido criticado por no ajustarse a la salud materna, lo que podría tener un gran efecto en la mortalidad infantil. [40] Los investigadores también encontraron una correlación entre la edad paterna y la muerte de la descendencia por lesión o envenenamiento, lo que indica la necesidad de controlar los factores de confusión sociales y conductuales. [41]
En 2012, un estudio demostró que una mayor edad de paternidad tiende a aumentar la longitud de los telómeros en la descendencia hasta por dos generaciones. Dado que la longitud de los telómeros tiene efectos sobre la salud y la mortalidad, esto puede tener efectos sobre la salud y la tasa de envejecimiento de esta descendencia. Los autores especularon que este efecto puede proporcionar un mecanismo por el cual las poblaciones tienen cierta plasticidad para adaptar la longevidad a diferentes contextos sociales y ecológicos. [42]
Los padres no deciden cuándo reproducirse al azar. Esto implica que los efectos de la edad paterna pueden verse confundidos por los predictores sociales y genéticos del momento reproductivo.
Un estudio de simulación concluyó que los efectos de la edad paterna sobre los trastornos psiquiátricos informados en la literatura epidemiológica son demasiado grandes para explicarse únicamente por mutaciones. Concluyen que un modelo en el que los padres con predisposición genética a enfermedades psiquiátricas tienden a reproducirse más tarde explica mejor la literatura. [9]
Una edad más avanzada en la paternidad también se asocia con un entorno familiar más estable, y los padres mayores tienen menos probabilidades de divorciarse o cambiar de pareja. [43] Los padres mayores también tienden a ocupar una posición socioeconómica más alta e informan sentirse más dedicados a sus hijos y satisfechos con su familia. [43] Por otro lado, el riesgo de que el padre muera antes de que el niño se convierta en adulto aumenta con la edad paterna. [43]
Para ajustar la responsabilidad genética, algunos estudios comparan hermanos completos. Además, o alternativamente, los estudios ajustan estadísticamente algunos o todos estos factores de confusión. El uso de comparaciones entre hermanos o el ajuste de más covariables cambia con frecuencia la dirección o magnitud de los efectos de la edad paterna. Por ejemplo, un estudio basado en datos del censo finlandés concluyó que los aumentos en la mortalidad de la descendencia con la edad de los padres podrían explicarse completamente por la pérdida de los padres. [44] Por otro lado, un estudio de cohorte poblacional que se basó en 2,6 millones de registros de Suecia encontró que el riesgo de trastorno por déficit de atención con hiperactividad solo se asociaba positivamente con la edad paterna al comparar hermanos. [45]
Existen varias cadenas de causalidad hipotéticas según las cuales el aumento de la edad paterna puede tener efectos sobre la salud. [16] [46] Existen diferentes tipos de mutaciones genómicas, con distintos mecanismos de mutación:
Los telómeros son secuencias genéticas repetitivas en ambos extremos de cada cromosoma que protegen la estructura del cromosoma . [47] A medida que los hombres envejecen, la mayoría de los telómeros se acortan, pero los telómeros de los espermatozoides aumentan de longitud. [16] Los hijos de padres mayores tienen telómeros más largos tanto en el esperma como en los glóbulos blancos . [16] [47] Un gran estudio mostró un efecto positivo de la edad paterna, pero no independiente de la edad materna, sobre la longitud de los telómeros. Debido a que el estudio utilizó gemelos , no pudo comparar hermanos que no coincidían en cuanto a la edad paterna. Descubrió que la longitud de los telómeros era hereditaria en un 70%. [48]
A diferencia de la ovogénesis , la producción de espermatozoides es un proceso que dura toda la vida. [16] Cada año después de la pubertad, las espermatogonias (precursoras de los espermatozoides ) se dividen meióticamente unas 23 veces. [46] A la edad de 40 años, las espermatogonias habrán experimentado alrededor de 660 divisiones de este tipo, en comparación con 200 a la edad de 20 años. [46] A veces pueden ocurrir errores de copia durante la replicación del ADN que precede a estas divisiones celulares, lo que puede conducir a nuevas ( de novo ) mutaciones en el ADN del esperma. [14]
La hipótesis de la selección espermatogonial egoísta propone que la influencia de las mutaciones espermatogoniales en hombres mayores aumenta aún más porque las células con ciertas mutaciones tienen una ventaja selectiva sobre otras células. [46] [49] Tal ventaja permitiría que las células mutadas aumentaran en número a través de la expansión clonal . [46] [49] En particular, las mutaciones que afectan la vía RAS , que regula la proliferación de espermatogonias, parecen ofrecer una ventaja competitiva a las células espermatogoniales, al tiempo que conducen a enfermedades asociadas con la edad paterna. [49]
Durante las últimas dos décadas se ha acumulado evidencia de que la pérdida de embarazos, así como la reducción de la tasa de éxito con las tecnologías de reproducción asistida, están relacionadas con la integridad cromosómica del esperma y la fragmentación del ADN . [50] En una revisión sistemática reciente se demostró que la edad paterna avanzada está asociada con un aumento significativo en la fragmentación del ADN (donde 17 de los 19 estudios considerados mostraron tal asociación). [51]
La producción de espermatozoides implica la metilación del ADN , un proceso epigenético que regula la expresión de los genes . [46] A veces se produce una impresión genómica inadecuada y otros errores durante este proceso, lo que puede afectar la expresión de genes relacionados con ciertos trastornos, aumentando la susceptibilidad de la descendencia. La frecuencia de estos errores parece aumentar con la edad. Esto podría explicar la asociación entre la edad paterna y la esquizofrenia; [52] La edad paterna afecta el comportamiento de la descendencia, posiblemente a través de un mecanismo epigenético que recluta un represor transcripcional REST. [53]
Una revisión de 2001 sobre la variación en la calidad del semen y la fertilidad según la edad masculina concluyó que los hombres mayores tenían un menor volumen de semen, una menor motilidad de los espermatozoides, un menor porcentaje de espermatozoides normales, así como menores tasas de embarazo, mayor tiempo hasta el embarazo y mayor infertilidad en un momento determinado. punto en el tiempo. [54] Al controlar la edad de la pareja femenina, las comparaciones entre hombres menores de 30 años y hombres mayores de 50 años encontraron disminuciones relativas en las tasas de embarazo entre 23% y 38%. [54]
Una revisión de 2014 indicó que el aumento de la edad masculina se asocia con disminuciones en muchos rasgos del semen, incluido el volumen del semen y el porcentaje de motilidad. Sin embargo, esta revisión también encontró que la concentración de espermatozoides no disminuyó a medida que aumentaba la edad masculina. [55]
Algunos clasifican el efecto de la edad paterna como uno de dos tipos diferentes. Un efecto está directamente relacionado con la edad paterna avanzada y las mutaciones autosómicas en la descendencia. El otro efecto es un efecto indirecto en relación con las mutaciones en el cromosoma X que se transmiten a las hijas que luego corren el riesgo de tener hijos con enfermedades ligadas al cromosoma X. [56]
Ya en la antigüedad se reconocían defectos de nacimiento en los hijos de hombres y mujeres mayores. En el libro seis de La República de Platón , Sócrates afirma que los hombres y las mujeres deben tener hijos en la "mejor edad de su vida", que se dice que son veinte en una mujer y treinta en un hombre. Afirma que en la sociedad que propone a los hombres se les debería prohibir engendrar hijos mayores de cincuenta años y que los hijos de tales uniones deberían ser considerados "los hijos de la oscuridad y la extraña lujuria". Sugiere que se administren castigos apropiados a los infractores y a sus descendientes. [57] [58]
En 1912, Wilhelm Weinberg , un médico alemán, fue la primera persona en plantear la hipótesis de que los casos no hereditarios de acondroplasia podrían ser más comunes en los últimos hijos nacidos que en los niños nacidos antes del mismo grupo de padres. [59] Weinberg "no hizo distinción entre edad paterna, edad materna y orden de nacimiento " en su hipótesis. En 1953, Krooth utilizó el término "efecto de la edad paterna" en el contexto de la acondroplasia, pero pensó erróneamente que la afección representaba un efecto de la edad materna. [59] [60] : 375 El efecto de la edad paterna para la acondroplasia fue descrito por Lionel Penrose en 1955. A nivel de ADN, el efecto de la edad paterna se informó por primera vez en 1998 en pruebas de paternidad de rutina. [61]
El interés científico en los efectos de la edad paterna es relevante porque la edad paterna promedio aumentó en países como el Reino Unido, [62] Australia [63] y Alemania, [64] y porque las tasas de natalidad de los padres entre 30 y 54 años aumentaron entre 1980 y 2006 en Estados Unidos. [65] Las posibles razones del aumento de la edad paterna promedio incluyen el aumento de la esperanza de vida y el aumento de las tasas de divorcio y nuevo matrimonio. [64] Sin embargo, a pesar de los recientes aumentos en la edad paterna promedio, el padre de mayor edad documentado en la literatura médica nació en 1840: George Isaac Hughes tenía 94 años en el momento del nacimiento de su hijo con su segunda esposa, un artículo de 1935. en el Journal of the American Medical Association declaró que su fertilidad "ha sido comprobada médicamente de manera definitiva y afirmativa" y que tuvo una hija en 1936 a la edad de 96 años. [64] [66] [67]
El Colegio Americano de Genética Médica recomienda la ecografía obstétrica entre las semanas 18 y 20 de gestación en casos de edad paterna avanzada para evaluar el desarrollo fetal, pero señala que este procedimiento "es poco probable que detecte muchas de las condiciones de interés". También señalan que no existe una definición estándar de edad paterna avanzada ; [11] comúnmente se define como 40 años o más, pero el efecto aumenta linealmente con la edad del padre, en lugar de aparecer a una edad en particular. [68] Según una revisión de 2006, cualquier efecto adverso de la edad paterna avanzada "debe sopesarse frente a las posibles ventajas sociales para los niños nacidos de padres mayores que tienen más probabilidades de haber progresado en su carrera y haber logrado seguridad financiera". [62]
El genetista James F. Crow describió mutaciones que tienen un efecto visible directo en la salud del niño y también mutaciones que pueden estar latentes o tener efectos visibles menores en la salud del niño; Muchas de estas mutaciones menores o latentes permiten que el niño se reproduzca, pero causan problemas más graves a los nietos, bisnietos y generaciones posteriores. [6]
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