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Dosis letal media

En toxicología , la dosis letal mediana , LD 50 (abreviatura de " dosis letal , 50%)", LC 50 (concentración letal, 50%) o LCt 50 es una unidad tóxica que mide la dosis letal de una sustancia determinada . [1] El valor de LD 50 para una sustancia es la dosis necesaria para matar a la mitad de los miembros de una población analizada después de una duración de prueba específica. Las cifras de LD 50 se utilizan con frecuencia como indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia . Una LD 50 más baja es indicativa de una mayor toxicidad.

El término LD 50 se atribuye generalmente a John William Trevan. [2] La prueba fue creada por JW Trevan en 1927. [3] El término dosis semiletal se utiliza ocasionalmente en el mismo sentido, en particular con traducciones de textos en idiomas extranjeros, pero también puede referirse a una dosis subletal. La LD 50 generalmente se determina mediante pruebas en animales como ratones de laboratorio . En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó métodos alternativos a la LD 50 para probar el fármaco cosmético Botox sin pruebas con animales. [4] [5]

Convenciones

La LD 50 generalmente se expresa como la masa de sustancia administrada por unidad de masa del sujeto de prueba, generalmente como miligramos de sustancia por kilogramo de masa corporal, a veces también se expresa como nanogramos (adecuado para botulinum ), microgramos o gramos (adecuado para paracetamol ). por kilogramo. Declararlo de esta manera permite comparar la toxicidad relativa de diferentes sustancias y normalizar la variación en el tamaño de los animales expuestos (aunque la toxicidad no siempre aumenta simplemente con la masa corporal). Para sustancias en el medio ambiente, como vapores venenosos o sustancias en el agua que son tóxicas para los peces, se utiliza la concentración en el medio ambiente (por metro cúbico o por litro), lo que da un valor de LC 50 . Pero en este caso, el tiempo de exposición es importante (ver más abajo).

La elección del 50% de letalidad como punto de referencia evita la posibilidad de ambigüedad al realizar mediciones en los extremos y reduce la cantidad de pruebas necesarias. Sin embargo, esto también significa que la LD 50 no es la dosis letal para todos los sujetos; algunos pueden morir con mucha menos cantidad, mientras que otros sobreviven a dosis mucho más altas que la LD 50 . Ocasionalmente se utilizan medidas como "LD 1 " y "LD 99 " (dosis requeridas para matar al 1% o al 99%, respectivamente, de la población de prueba) para propósitos específicos. [6]

La dosis letal a menudo varía según el método de administración ; por ejemplo, muchas sustancias son menos tóxicas cuando se administran por vía oral que cuando se administran por vía intravenosa . Por esta razón, las cifras de LD 50 a menudo se califican con el modo de administración, por ejemplo, "LD 50 iv".

Las cantidades relacionadas LD 50/30 o LD 50/60 se utilizan para referirse a una dosis que, sin tratamiento, será letal para el 50% de la población en (respectivamente) 30 o 60 días. Estas medidas se utilizan más comúnmente en la física de la salud radiológica , ya que la supervivencia más allá de 60 días generalmente resulta en recuperación.

Una medida comparable es LCt 50 , que se relaciona con la dosis letal por exposición, donde C es la concentración y t es el tiempo. A menudo se expresa en términos de mg-min/m 3 . ICt 50 es la dosis que causará incapacitación en lugar de muerte. Estas medidas se utilizan comúnmente para indicar la eficacia comparativa de los agentes de guerra química , y las dosis generalmente se califican según la frecuencia respiratoria (p. ej., en reposo = 10 l/min) para la inhalación o el grado de ropa para la penetración en la piel. El concepto de Ct fue propuesto por primera vez por Fritz Haber y a veces se lo conoce como ley de Haber , que supone que la exposición a 1 minuto de 100 mg/m 3 equivale a 10 minutos de 10 mg/m 3 (1 × 100 = 100, al igual que 10 × 10 = 100).

Algunas sustancias químicas, como el cianuro de hidrógeno , son rápidamente desintoxicadas por el cuerpo humano y no siguen la ley de Haber. Así, en estos casos, la concentración letal puede darse simplemente como CL 50 y calificarse por la duración de la exposición (por ejemplo, 10 minutos). Las hojas de datos de seguridad de materiales para sustancias tóxicas utilizan con frecuencia esta forma del término incluso si la sustancia sigue la ley de Haber.

Para los organismos que causan enfermedades, también existe una medida conocida como dosis y dosis infectivas medianas. La dosis infecciosa mediana (ID50 ) es el número de organismos recibidos por una persona o animal de prueba calificado por la vía de administración (por ejemplo, 1.200 org/hombre por vía oral). Debido a las dificultades para contar organismos reales en una dosis, las dosis infecciosas pueden expresarse en términos de ensayos biológicos, como el número de LD 50 s para algún animal de prueba. En la guerra biológica, la dosis infecciosa es el número de dosis infecciosas por metro cúbico de aire multiplicado por el número de minutos de exposición (por ejemplo, ICt 50 es 100 dosis medias - min/m 3 ).

Limitación

Como medida de toxicidad, la LD 50 es algo poco confiable y los resultados pueden variar mucho entre las instalaciones de prueba debido a factores como las características genéticas de la población de muestra, las especies animales analizadas, los factores ambientales y el modo de administración. [7]

También puede haber una gran variabilidad entre especies; lo que es relativamente seguro para las ratas puede muy bien ser extremadamente tóxico para los humanos ( cf. toxicidad del paracetamol ), y viceversa. Por ejemplo, se sabe que el chocolate, comparativamente inofensivo para los humanos, es tóxico para muchos animales . Cuando se utiliza para probar el veneno de criaturas venenosas, como las serpientes , los resultados de la LD 50 pueden ser engañosos debido a las diferencias fisiológicas entre ratones, ratas y humanos. Muchas serpientes venenosas son depredadores especializados de ratones y su veneno puede adaptarse específicamente para incapacitar a los ratones; y las mangostas pueden ser excepcionalmente resistentes. Si bien la mayoría de los mamíferos tienen una fisiología muy similar, los resultados de LD 50 pueden tener o no la misma relación con todas las especies de mamíferos, como los humanos, etc.

Ejemplos

Nota: Comparar sustancias (especialmente medicamentos) entre sí según su LD 50 puede resultar engañoso en muchos casos debido (en parte) a diferencias en la dosis efectiva (ED 50 ). Por lo tanto, es más útil comparar dichas sustancias por índice terapéutico , que es simplemente la relación entre LD 50 y ED 50 . [ cita necesaria ]

Los siguientes ejemplos se enumeran en referencia a los valores LD 50 , en orden descendente, y van acompañados de valores LC 50 , {entre corchetes}, cuando corresponda.

escala de veneno

Valores negativos del logaritmo decimal de la dosis letal mediana LD 50 ( −log 10 (LD 50 ) ) en una escala de toxicidad linealizada que abarca 11 órdenes de magnitud. El agua ocupa la posición de toxicidad más baja (1), mientras que la escala de toxicidad está dominada por la toxina botulínica (12). [103]

Los valores LD 50 tienen un rango muy amplio. La toxina botulínica, como sustancia más tóxica conocida, tiene un valor LD 50 de 1 ng/kg, mientras que la sustancia más no tóxica, el agua, tiene un valor LD 50 de más de 90 g/kg; una diferencia de aproximadamente 1 en 100 mil millones, o 11 órdenes de magnitud. Como ocurre con todos los valores medidos que difieren en muchos órdenes de magnitud, se recomienda una vista logarítmica. Ejemplos bien conocidos son la indicación de la fuerza de un terremoto mediante la escala de Richter , el valor del pH , como medida del carácter ácido o básico de una solución acuosa o la intensidad en decibelios . En este caso, se considera el logaritmo decimal negativo de los valores LD 50 , que está estandarizado en kg por kg de peso corporal, −log 10 (LD 50 ) .

El valor adimensional encontrado se puede introducir en una escala de toxinas. El agua como sustancia de referencia ocupa claramente el 1 en la escala logarítmica negativa de toxinas.

Preocupaciones por los derechos de los animales

Grupos defensores de los derechos y el bienestar de los animales , como Animal Rights International, [104] han hecho campaña contra las pruebas de la LD 50 en animales. Varios países, incluido el Reino Unido , han tomado medidas para prohibir la LD 50 oral , y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) abolió el requisito de la prueba oral en 2001 (consulte la Guía de pruebas 401, Tendencias en ciencias farmacológicas, vol. 22, 22 de febrero de 2001).

Trámites

Se han definido varios procedimientos para calcular la LD50. El primero fue el procedimiento "convencional" de Trevan de 1927, que requiere 40 o más animales. El procedimiento de dosis fija , propuesto en 1984, estima un nivel de toxicidad alimentándolos en dosis definidas y buscando signos de toxicidad (sin requerir la muerte). [105] El procedimiento de arriba y abajo , propuesto en 1985, produce un valor de LD50 mientras se dosifica solo a un animal a la vez. [106] [107]

Ver también

Otras medidas de toxicidad

Medidas relacionadas

Referencias

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