La displasia epifisaria múltiple ( MED ), también conocida como enfermedad de Fairbank , es un trastorno genético poco común (forma dominante: 1 en 10.000 nacimientos) que afecta los extremos en crecimiento de los huesos . Los huesos largos normalmente se alargan mediante la expansión del cartílago en la placa de crecimiento ( placa epifisaria ) cerca de sus extremos. A medida que se expande hacia afuera desde la placa de crecimiento, el cartílago se mineraliza y se endurece para convertirse en hueso ( osificación ). En MED, este proceso es defectuoso.
Los niños con DEM autosómica dominante experimentan dolor en las articulaciones y fatiga después de hacer ejercicio. Sus radiografías muestran centros de osificación pequeños e irregulares, más evidentes en las caderas y las rodillas. Hay epífisis capital femoral muy pequeñas y techos acetabulares hipoplásicos y mal formados. [1] Se puede desarrollar un modo de andar como un pato . Las rodillas tienen ensanchamiento e irregularidad metafisaria, mientras que las manos tienen braquidactilia (dedos cortos) y redondeo del metacarpiano proximal. Los pies planos son muy comunes. [2] La columna es normal pero puede tener algunas irregularidades, como la escoliosis . [ cita necesaria ]
En la edad adulta, las personas con DEM son de baja estatura o se encuentran en el rango bajo de lo normal y tienen extremidades cortas en relación con el tronco. Con frecuencia, el movimiento se ve limitado en las articulaciones principales, especialmente en los codos y las caderas. Sin embargo, pueden producirse articulaciones flojas de las rodillas y los dedos. Los signos de osteoartritis suelen comenzar en la edad adulta temprana. [3]
Los niños con DEM recesiva experimentan dolor en las articulaciones, particularmente en las caderas y las rodillas, y comúnmente tienen deformidades en las manos, los pies, las rodillas o la columna vertebral (como la escoliosis). Aproximadamente el 50% de los niños afectados tienen hallazgos anormales al nacer (como pie zambo o metatarsianos torcidos, paladar hendido , dedos curvados hacia adentro debido a huesos poco desarrollados y braquidactilia, o hinchazón del oído causada por una lesión durante el parto). La altura está en el rango normal antes de la pubertad. En la edad adulta, las personas con DEM recesiva tienen una estatura ligeramente más baja, pero dentro del rango normal. La radiografía lateral de rodilla puede mostrar rótulas multicapa. [3]
La displasia epifisaria múltiple (MED) abarca un espectro de trastornos esqueléticos , en los que se heredan de forma autosómica dominante . Sin embargo, existe una forma autosómica recesiva . [4]
Los genes asociados incluyen COL9A1 , [5] COL9A2 , [6] COL9A3 , [7] COMP , [8] y MATN3 . [9]
Los tipos incluyen:
En la forma dominante , las mutaciones en cinco genes son causantes: COMP ( cromosoma 19 ), COL9A1 ( cromosoma 6 ), COL9A2 ( cromosoma 1 ), COL9A3 ( cromosoma 20 ) y MATN3 ( cromosoma 2 ). Sin embargo, en aproximadamente entre el 10% y el 20% de las muestras analizadas, no se puede identificar una mutación en ninguno de los cinco genes anteriores, lo que sugiere que mutaciones en otros genes aún no identificados están involucradas en la patogénesis de la DEM dominante. [10]
El gen COMP está mutado en el 70% de los pacientes con DEM molecularmente confirmados. Las mutaciones se encuentran en los exones que codifican las repeticiones de tipo III (exones 8 a 14) y el dominio C-terminal (exones 15 a 19). [11] Las mutaciones más comunes en COL9A1 se encuentran en los exones 8-10, en COL9A2 en los exones 2-4 y en COL9A3 en los exones 2-4. En total, esas mutaciones cubren el 10% de los pacientes. El otro 20% de las personas afectadas tiene mutaciones en el gen MATN3, todas encontradas dentro del exón 2. La Red Europea de Displasia Esquelética ha recomendado el siguiente régimen de pruebas: [ cita necesaria ]
Todos esos genes están involucrados en la producción de la matriz extracelular (ECM). El papel del gen COMP aún no está claro. Es una proteína no colagenosa de la ECM. [12] Las mutaciones en este gen pueden causar pseudoacondroplasia (PSACH). Debería desempeñar un papel en la integridad estructural del cartílago mediante su interacción con otras proteínas de la matriz extracelular y puede ser parte de la interacción de los condrocitos con la matriz y también es un potente supresor de la apoptosis en los condrocitos. Otra función es mantener las células del músculo liso vascular contráctiles ante estímulos fisiológicos o patológicos. [13]
Desde 2003, la Red Europea de Displasia Esquelética utiliza un sistema en línea para diagnosticar los casos remitidos a la red antes del análisis de mutaciones para estudiar las mutaciones que causan PSACH o MED. [14]
COL9A1 , COL9A2 , COL9A3 son genes que codifican el colágeno tipo IX, que es un componente del cartílago hialino . La proteína MATN3 puede desempeñar un papel en la formación de redes filamentosas extracelulares y en el desarrollo y la homeostasis del cartílago y el hueso. [15]
En la forma recesiva , el gen DTDST , también conocido como SLC26A2 , está mutado en casi el 90% de los pacientes, provocando displasia diastrófica . Es un transportador de sulfato, glicoproteína transmembrana implicada en varias condrodisplasias. Es importante para la sulfatación de proteoglicanos y la organización de la matriz. [dieciséis]
El diagnóstico debe basarse en los hallazgos clínicos y radiológicos y se puede evaluar un análisis genético. [17]
Los individuos sintomáticos deben acudir a un ortopedista para evaluar la posibilidad de tratamiento (fisioterapia para el fortalecimiento muscular, uso prudente de medicamentos analgésicos como los antiinflamatorios no esteroides). Aunque no existe cura, a veces se utiliza la cirugía para aliviar los síntomas. [18] La cirugía puede ser necesaria para tratar la desalineación de la cadera (osteotomía de la pelvis o el collum femoris) y, en algunos casos, la malformación (p. ej., genu varum o genu valgum). [19] En algunos casos, puede ser necesario un reemplazo total de cadera. Sin embargo, la cirugía no siempre es necesaria o apropiada. [20]
Se deben evitar los deportes que impliquen sobrecarga articular y se recomienda encarecidamente la natación o el ciclismo. [21] Se debe evitar el ciclismo en personas que tengan laxitud de ligamentos .
Se sugiere control de peso. [22] [ cita necesaria ]
El uso de muletas, otras ayudas para la deambulación o silla de ruedas es útil para prevenir el dolor de cadera. [23] El dolor en la mano al escribir se puede evitar utilizando un bolígrafo con agarre ancho. [24]
La displasia epifisaria múltiple fue descrita por separado por Seved Ribbing y Harold Arthur Thomas Fairbank en la década de 1930. [3]
En 1994, el grupo de Ralph Oehlmann mapeó MED en la región pericentromérica del cromosoma 19, mediante análisis de ligamiento genético. [25] El grupo de Michael Briggs mapeó PSACH en la misma área. [26] El gen COMP se vinculó por primera vez a MED y PSACH en 1995. [27] En 1995, el grupo dirigido por Knowlton realizó un "mapeo físico y genético de alta resolución de mutaciones de displasia epifisaria múltiple y pseudoacondroplasia en el cromosoma 19p13.1-p12". ". [28]
La investigación sobre COMP condujo a modelos de ratón de la patología de MED. En 2002, el grupo de Svensson generó un ratón COMP nulo para estudiar la proteína COMP in vivo. Estos ratones no mostraron anomalías anatómicas, histológicas o incluso ultraestructurales ni ninguno de los signos clínicos de PSACH o MED. La falta de COMP no fue compensada por ninguna otra proteína de la familia de las trombospondinas. Este estudio confirmó que la enfermedad no es causada por una expresión reducida de COMP. [29]
En 2007, el grupo de Piròg-García generó otro modelo de ratón que portaba una mutación encontrada previamente en un paciente humano. Con este nuevo modelo, pudieron demostrar que la reducción de la proliferación celular y el aumento de la apoptosis son mecanismos patológicos importantes implicados en MED y PSACH. [30] En 2010, este modelo de ratón permitió una nueva comprensión de la miopatía y la tendinopatía, que a menudo se asocian con PSACH y MED. Estos pacientes muestran un aumento de la tensión del músculo esquelético, como lo indica el aumento de las miofibras con núcleos centrales. La miopatía en el ratón mutante resulta de una tendinopatía subyacente, porque la transmisión de fuerzas está alterada con respecto al estado normal. Hay una mayor proporción de fibrillas de colágeno de mayor diámetro, pero el área de la sección transversal de los tendones mutantes completos también fue significativamente menor que la de los tendones de tipo salvaje, lo que provocó laxitud y rigidez de las articulaciones, cansancio fácil y debilidad. Este estudio es importante porque muchas veces esas enfermedades se confunden con problemas neurológicos, ya que el médico puede detectar una debilidad muscular. Esto incluye muchos exámenes neurológicos clínicos dolorosos e inútiles antes del diagnóstico correcto. En este trabajo, los investigadores sugieren al médico pediatra realizar radiografías antes de iniciar la evaluación neurológica, para descartar la displasia. [31]
La mutación COL9A1 se descubrió en 2001. [32]
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