La pseudoacondroplasia es un trastorno hereditario del crecimiento óseo. [1] Es un trastorno genético autosómico dominante . Generalmente no se descubre hasta los 2 o 3 años de edad, ya que al principio el crecimiento es normal. La pseudoacondroplasia suele detectarse inicialmente por una caída del crecimiento lineal en comparación con sus pares, un modo de andar como un pato o deformidades que surgen en las extremidades inferiores. [2]
La pseudoacondroplasia (también conocida como PSACH, displasia pseudoacondroplásica y síndrome de displasia espondiloepifisaria pseudoacondroplásica) es una osteocondrodisplasia que produce una estatura baja de leve a grave debido a la inhibición del crecimiento esquelético principalmente en las extremidades. [2] Aunque las similitudes en la nomenclatura pueden causar confusión, la pseudoacondroplasia no debe confundirse con la acondroplasia , que es una displasia esquelética clínica y genéticamente distinta . La pseudoacondroplasia es causada por una mutación heterocigótica en el gen que codifica la proteína de la matriz oligomérica del cartílago (COMP). La mutación en el gen COMP también puede causar displasia epifisaria múltiple . A pesar de las similitudes radioclínicas entre la pseudoacondroplasia y la displasia epifisaria múltiple, esta última es menos grave. [3]
La baja estatura desproporcionada , la deformidad de los miembros inferiores, los dedos cortos y la laxitud de los ligamentos dan a la pseudoacondroplasia sus características distintivas. La altura promedio de los machos adultos con esta afección es de alrededor de 120 centímetros (3 pies, 11 pulgadas), mientras que las hembras adultas suelen medir alrededor de 116 cm (3 pies, 9 pulgadas). Los individuos afectados no son notablemente bajos al nacer. Los pacientes con pseudoacondroplasia presentan anomalías en la marcha, deformidad de las extremidades inferiores o retraso en la tasa de crecimiento que aparecen característicamente entre los 2 y 3 años de edad. La baja estatura desproporcionada se caracteriza por un acortamiento de los segmentos proximales de las extremidades (húmeros y fémures), también llamado acortamiento rizomélico. Otras características clínicas conocidas incluyen genu valgum/varum, braquidactilia (dedos cortos), deformidad en flexión flexible de las caderas, rodillas, hiperlordosis de la columna lumbar, pies en mecedora y ensanchamiento de los extremos metafisarios de los huesos largos, especialmente alrededor de las muñecas, rodillas y tobillos. Los pacientes con pseudoacondroplasia tienen inteligencia y características craneofaciales normales. [2] [4] [5]
La pseudoacondroplasia se hereda de forma autosómica dominante , aunque se ha documentado un caso de una forma autosómica recesiva muy rara . La descendencia de individuos afectados tiene un riesgo del 50% de heredar el alelo mutante. Se dispone de pruebas prenatales mediante examen genético molecular si la mutación que causa la enfermedad se ha identificado en un miembro de la familia afectado (Hecht et al. 1995).
COMP es una proteína fijadora de calcio extracelular directamente involucrada en la migración y proliferación de condrocitos. Se observa con alta frecuencia en los condrocitos de los huesos y tendones en desarrollo. En la pseudocondroplasia, COMP no se secreta, sino que se acumula en los condrocitos y, en última instancia, los envenena y los mata. Aunque algunos condrocitos logran sobrevivir, el crecimiento se reduce significativamente, lo que da como resultado extremidades característicamente cortas y una cara y un torso aparentemente no afectados en quienes padecen el trastorno (OMIM 2008). Las mutaciones en COMP dan como resultado un espectro fenotípico que varía desde pseudocondroplasia (en el extremo más extremo) hasta displasia epifisaria múltiple o MED (una displasia esquelética genéticamente similar, aunque más leve). [5]
Los estudios realizados por Hetch et al. sugieren que el colágeno tipo IX, un colágeno activo específicamente en la construcción del cartílago, desempeña un papel clave en la pseudoacondroplasia. Los investigadores descubrieron que el colágeno IX se acumulaba dentro de los condrocitos de pseudoacondroplasia. Este descubrimiento sugiere que la patogénesis de la pseudoacondroplasia implica las interacciones de los productos del gen COMP mutante con componentes específicos del cartílago, como el colágeno tipo IX, y que no es únicamente el resultado de los efectos de las moléculas mutantes sobre la producción y secreción de COMP. OMIM 2008).
El gen COMP está ubicado en el cromosoma 19p13.1; su ubicación precisa es P49747. COMP contiene 19 exones. La proteína de la matriz oligomérica del cartílago tiene 757 aa (OMIM 2008). La proteína COMP se encuentra en la matriz extracelular , una red compleja de proteínas y otras moléculas que se forman en los espacios entre las células que forman ligamentos y tendones. También se encuentra cerca de los condrocitos (células formadoras de cartílago). Los condrocitos desempeñan un papel vital en la osteogénesis (la formación de hueso), particularmente en la columna, las caderas y las extremidades, donde la osteogénesis comienza con la formación de cartílago, que luego se calcifica y se transforma en hueso. Todavía no comprendemos completamente la función normal de la proteína COMP, aunque se cree que desempeña un papel en el crecimiento celular, la división y la apoptosis (autodestrucción) de las células, además de participar en la regulación del movimiento y la unión celular (OMIM). 2008).
Se han identificado casi 60 mutaciones en el gen COMP en personas con pseudoacondroplasia. Sin embargo, la mutación responsable del alelo más común es la eliminación de un codón dentro de una repetición triplete muy corta (GAC), en la que se elimina el aminoácido 469, un ácido aspártico (OMIM 2008).
El diagnóstico exacto sigue basándose en gran medida en la anamnesis precisa, con las características esqueléticas clínicas y radiográficas características. [2] [4] El diagnóstico genético se basa en la secuenciación del ADN. Debido a que los niveles plasmáticos de COMP se reducen significativamente en pacientes con mutaciones COMP, como la pseudoacondroplasia, la medición de los niveles plasmáticos de COMP se ha convertido en un medio confiable para diagnosticar este y trastornos fisiopatológicamente similares. [6]
La evaluación precisa de los hallazgos radiológicos simples sigue siendo un factor importante para el diagnóstico de pseudoacondroplasia. Es de destacar que las anomalías radiográficas vertebrales tienden a resolverse con el tiempo. Las anomalías epifisarias tienden a seguir un curso progresivo. Los pacientes suelen sufrir artritis de aparición temprana en caderas y rodillas. En la literatura se han informado muchas anomalías radiográficas esqueléticas únicas de pacientes con pseudoacondroplasia. [2] [7] [4]
Actualmente no existe cura para la pseudoacondroplasia. Sin embargo, el manejo de los diversos problemas de salud que resultan del trastorno incluye medicamentos como analgésicos (analgésicos) para las molestias en las articulaciones, osteotomía para las deformidades de las extremidades inferiores y el tratamiento quirúrgico de la escoliosis. La prevención de algunos problemas de salud relacionados incluye fisioterapia para preservar la flexibilidad de las articulaciones y exámenes periódicos para detectar enfermedades degenerativas de las articulaciones y manifestaciones neurológicas (particularmente compresión de la médula espinal). Además, los proveedores de atención médica recomiendan el tratamiento de problemas psicosociales relacionados con la baja estatura y otras deformidades físicas tanto para los individuos afectados como para sus familias (OMIM 2008).
La pseudoacondroplasia es una de las displasias esqueléticas más comunes que afectan a todos los grupos raciales. Sin embargo, actualmente no se dispone de cifras precisas de incidencia (Suri et al. 2004).
En 1995, un equipo de investigación dirigido por la Dra. Jacqueline Hecht del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas-Houston identificó el gen responsable de la pseudoacondroplasia. Este descubrimiento también arrojó luz sobre la proteína COMP, que el equipo reconoció que de alguna manera está involucrada en el crecimiento esquelético y la determinación de la altura (Hetch et al. 1995). [8]
En 1997, Hetch y sus colegas del Departamento de Investigación del Hospital Shriners para Niños en Portland, Oregon, realizaron más investigaciones, lo que les llevó a descubrir que el destino intracelular del COMP mutante está determinado por el entorno de los condrocitos individuales, contrariamente a la noción anterior. que las actividades de COMP que conducen a la pseudoacondroplasia estaban determinadas por los efectos estructurales de la mutación en COMP; esto significó que las actividades COMP son específicas de cada célula (Hetch et al. 1995).
Hetch et al. También descubrió colágeno tipo IX acumulado dentro de los condrocitos de pseudoacondroplasia. Este descubrimiento indicó que la patogénesis de la pseudoacondroplasia resulta de las interacciones de los productos del alelo COMP mutante con ciertos "componentes del cartílago", particularmente con el colágeno tipo IX (Hetch et al. 1995).
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