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N-nitrosodimetilamina

La N -nitrosodimetilamina ( NDMA ), también conocida como dimetilnitrosamina ( DMN ), es un compuesto orgánico con la fórmula (CH3 ) 2NNO . Es uno de los miembros más simples de una gran clase de nitrosaminas . Es un aceite volátil de color amarillo. La NDMA ha atraído una amplia atención por ser altamente hepatotóxica y un carcinógeno conocidoen animales de laboratorio. [2]

Aparición

Agua potable

De carácter más general, el NDMA puede producirse mediante el tratamiento del agua por cloración o cloraminación . La cuestión es el nivel al que se produce. En el estado de California (EE. UU.), el nivel permitido es de 10 nanogramos/litro. [3] La provincia canadiense de Ontario estableció el estándar en 9 ng/L. El problema potencial es mayor para el agua reciclada que puede contener dimetilamina . [4] Además, el NDMA puede formarse o lixiviarse durante el tratamiento del agua mediante resinas de intercambio aniónico . [5]

La contaminación del agua potable con NDMA es motivo de especial preocupación debido a las minúsculas concentraciones en las que resulta nocivo y a la dificultad de detectarlo en esas concentraciones.

Los niveles relativamente altos de radiación UV en el rango de 200 a 260  nm rompen el enlace N–N, por lo que se pueden utilizar para degradar NDMA. Además, la ósmosis inversa elimina aproximadamente el 50 % de NDMA. [6]

Carne curada

La NDMA se encuentra en niveles bajos en numerosos productos de consumo humano, incluidos embutidos, pescados y cervezas, así como durante el uso de productos de tabaco y la inhalación de humo de tabaco. [5] [7]

Combustible para cohetes

La dimetilhidrazina asimétrica , un combustible para cohetes, es un precursor muy eficaz del NDMA:

(CH 3 ) 2 NNO + 2 O → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

Las aguas subterráneas cercanas a los sitios de lanzamiento de cohetes suelen tener altos niveles de NDMA. [6]

Regulación

Estados Unidos

La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) determinó que la concentración máxima admisible de NDMA en el agua potable es de 7 ng/L. [8] A julio de 2020, la EPA no ha establecido un nivel máximo de contaminante (MCL) regulatorio para el agua potable. En dosis altas, es una "potente hepatotoxina que puede causar fibrosis del hígado " en ratas. [9] La inducción de tumores hepáticos en ratas después de la exposición crónica a dosis bajas está bien documentada. [10] Sus efectos tóxicos en humanos se infieren de experimentos con animales, pero no están bien establecidos experimentalmente.

Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [11]

unión Europea

En julio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un dictamen que exigía a las empresas que tomaran medidas para limitar la presencia de nitrosaminas en los medicamentos humanos en la medida de lo posible y garantizar que los niveles de estas impurezas no excedieran los límites establecidos. [12] [13] Las nitrosaminas se clasifican como probables carcinógenos humanos (sustancias que podrían causar cáncer). Los límites para las nitrosaminas en los medicamentos se han establecido utilizando estándares acordados internacionalmente (ICH M7(R1)) basados ​​en la exposición de por vida. [12] En general, las personas no deberían estar expuestas a un riesgo de cáncer de por vida superior a 1 en 100.000 debido a las nitrosaminas en sus medicamentos. [12] Los reguladores de la UE se dieron cuenta por primera vez de las nitrosaminas en los medicamentos a mediados de 2018 y tomaron medidas regulatorias, incluida la retirada de medicamentos y la interrupción del uso de sustancias activas de ciertos fabricantes. [12] Una revisión posterior del CHMP de los medicamentos para la presión arterial a base de sartanes en 2019 condujo a nuevos requisitos para la fabricación de sartanes, mientras que su revisión de 2020 de la ranitidina recomendó una suspensión en toda la UE de los medicamentos a base de ranitidina. [12]

Química

El núcleo C 2 N 2 O del NDMA es plano, como se ha establecido mediante cristalografía de rayos X. El nitrógeno central está unido a dos grupos metilo y al grupo NO con ángulos de enlace de 120°. Las distancias NN y NO son 1,32 y 1,26 Å, respectivamente. [14]

La NDMA se forma a partir de una variedad de compuestos que contienen dimetilamina, por ejemplo, la hidrólisis de dimetilformamida . La dimetilamina es susceptible a la oxidación a dimetilhidrazina asimétrica , que se oxida con el aire a NDMA. [15]

En el laboratorio, el NDMA se puede sintetizar mediante la reacción del ácido nitroso con dimetilamina :

HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

El mecanismo de su carcinogenicidad implica pasos de activación metabólica que resultan en la formación de metildiazonio , un agente alquilante . [2]

Activación metabólica de NDMA relevante para su producción de cáncer. [2]

Como un veneno

Varios incidentes en los que se utilizó NDMA intencionalmente para envenenar a otra persona han atraído la atención de los medios.

En 1978, un profesor de Ulm (Alemania) fue condenado a cadena perpetua por intentar asesinar a su mujer envenenando mermelada con NDMA y dándosela de comer. Tanto la mujer como el profesor murieron posteriormente por insuficiencia hepática. [16] [17] Ese mismo año, Steven Roy Harper echó NDMA en la limonada de la casa de la familia Johnson en Omaha ( Nebraska) . El incidente provocó la muerte de Duane Johnson, de 30 años, y Chad Shelton, de 11 meses. Por su delito, Harper fue condenado a muerte, pero se suicidó en prisión antes de que pudiera llevarse a cabo su ejecución. [18]

En el caso de envenenamiento de Fudan de 2013 , Huang Yang, un estudiante de medicina de posgrado en la Universidad de Fudan , fue víctima de un envenenamiento en Shanghái , China . Huang fue envenenado por su compañero de habitación Lin Senhao, quien había colocado NDMA en el enfriador de agua de su dormitorio. Lin afirmó que solo lo hizo como una broma del Día de los Inocentes. Recibió una sentencia de muerte y fue ejecutado en 2015. [19]

En 2018, se utilizó NDMA en un intento de envenenamiento en la Queen's University de Kingston, Canadá.

Contaminación por medicamentos

En 2018, y luego nuevamente en 2019, se retiraron del mercado varias marcas de valsartán debido a la contaminación con NDMA. [20] [21] En 2019, se retiró del mercado la ranitidina en todo el mundo debido a la contaminación con NDMA. [22] En diciembre de 2019, la FDA comenzó a analizar muestras del medicamento para la diabetes metformina para detectar NDMA. [23] El anuncio de la FDA siguió al retiro del mercado de tres versiones de metformina en Singapur y a la solicitud de la Agencia Europea de Medicamentos de que los fabricantes realizaran pruebas para detectar NDMA. [24] [25]

En septiembre de 2019, se descubrió N -nitrosodimetilamina en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiradas del mercado. [26] [27] [28] [29] [30] [31] En abril de 2020, la ranitidina se retiró del mercado de los Estados Unidos, se suspendió en la Unión Europea y se suspendió en Australia debido a preocupaciones sobre la NDMA. [28] [32] [33] [34] [35]

En agosto de 2021, se emitió un retiro de medicamentos de clase 2 para un lote de clorhidrato de metformina 500 mg/5 ml solución oral de Rosemont Pharmaceuticals Limited, que se distribuyó por primera vez en diciembre de 2020, debido a la identificación de niveles de NDMA superiores a los aceptables. [36]

Efecto sobre los sistemas biológicos

Un estudio ha demostrado que el NDMA perturba la biosíntesis de arginina, el mantenimiento del genoma mitocondrial y la reparación del daño del ADN en la levadura. [37]

Referencias

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