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Mutación silenciosa

Mutaciones por sustitución puntual de un codón, clasificadas según su impacto en la secuencia de proteínas

Las mutaciones silenciosas , también llamadas mutaciones sinónimas o del mismo sentido, son mutaciones en el ADN que no tienen un efecto observable en el fenotipo del organismo. La frase mutación silenciosa a menudo se usa indistintamente con la frase mutación sinónima ; sin embargo, las mutaciones sinónimas no siempre son silenciosas, ni viceversa. [1] [2] [3] [4] [5] Las mutaciones sinónimas pueden afectar la transcripción , el empalme , el transporte de ARNm y la traducción , cualquiera de los cuales podría alterar el fenotipo, haciendo que la mutación sinónima no sea silenciosa. [3] La especificidad del sustrato del ARNt al codón raro puede afectar el momento de la traducción y, a su vez, el plegamiento co-traduccional de la proteína. [1] Esto se refleja en el sesgo de uso de codones que se observa en muchas especies. Las mutaciones que hacen que el codón alterado produzca un aminoácido con funcionalidad similar ( por ejemplo, una mutación que produce leucina en lugar de isoleucina ) a menudo se clasifican como silenciosas; Si las propiedades del aminoácido se conservan, esta mutación no suele afectar significativamente la función de la proteína. [6]

Código genético

El código genético traduce las secuencias de nucleótidos del ARNm en secuencias de aminoácidos. La información genética se codifica mediante este proceso con grupos de tres nucleótidos a lo largo del ARNm, que se conocen comúnmente como codones. [7] El conjunto de tres nucleótidos casi siempre produce el mismo aminoácido con algunas excepciones como UGA, que normalmente sirve como codón de terminación , pero también puede codificar triptófano en las mitocondrias de los mamíferos . [7] La ​​mayoría de los aminoácidos se especifican mediante múltiples codones, lo que demuestra que el código genético está degenerado : diferentes codones dan como resultado el mismo aminoácido. [7] Los codones que codifican el mismo aminoácido se denominan sinónimos. Las mutaciones silenciosas son sustituciones de bases que no dan como resultado ningún cambio del aminoácido o la funcionalidad del aminoácido cuando se traduce el ARN mensajero (ARNm) alterado. Por ejemplo, si el codón AAA se altera para convertirse en AAG, el mismo aminoácido ( lisina ) se incorporará a la cadena peptídica .

Las mutaciones suelen estar vinculadas a enfermedades o impactos negativos, pero las mutaciones silenciosas pueden ser extremadamente beneficiosas para crear diversidad genética entre las especies de una población. Las mutaciones de la línea germinal se transmiten de los padres a la descendencia. [8] [ cita(s) adicional(es) necesaria(s) ] Los científicos han predicho que las personas tienen aproximadamente de 5 a 10 mutaciones mortales en sus genomas, pero esto es esencialmente inofensivo porque generalmente solo hay una copia de un gen malo en particular, por lo que las enfermedades son poco probables. [8] Las mutaciones silenciosas también pueden producirse por inserciones o deleciones , que causan un cambio en el marco de lectura . [9]

Debido a que las mutaciones silenciosas no alteran la función de las proteínas, a menudo se las trata como si fueran neutrales desde el punto de vista evolutivo . Se sabe que muchos organismos presentan sesgos en el uso de codones , lo que sugiere que existe una selección para el uso de codones particulares debido a la necesidad de estabilidad traduccional. La disponibilidad de ARN de transferencia (ARNt) es una de las razones por las que las mutaciones silenciosas podrían no ser tan silenciosas como se cree convencionalmente. [10]

Hay una molécula de ARNt diferente para cada codón. Por ejemplo, hay una molécula de ARNt específica para el codón UCU y otra específica para el codón UCC, las cuales codifican para el aminoácido serina . En este caso, si hubiera mil veces menos ARNt UCC que ARNt UCU, entonces la incorporación de serina en una cadena polipeptídica ocurriría mil veces más lentamente cuando una mutación hace que el codón cambie de UCU a UCC. Si el transporte de aminoácidos al ribosoma se retrasa, la traducción se llevará a cabo a un ritmo mucho más lento. Esto puede resultar en una menor expresión de un gen particular que contenga esa mutación silenciosa si la mutación ocurre dentro de un exón. Además, si el ribosoma tiene que esperar demasiado tiempo para recibir el aminoácido, el ribosoma podría terminar la traducción prematuramente. [6]

Consecuencias estructurales

Estructura primaria

Una mutación no sinónima que ocurre a nivel genómico o transcripcional es aquella que resulta en una alteración de la secuencia de aminoácidos en el producto proteico. La estructura primaria de una proteína se refiere a su secuencia de aminoácidos. Una sustitución de un aminoácido por otro puede perjudicar la función de la proteína y la estructura terciaria, sin embargo sus efectos pueden ser mínimos o tolerados dependiendo de qué tan estrechamente se correlacionen las propiedades de los aminoácidos involucrados en el intercambio. [11] La inserción prematura de un codón de terminación , una mutación sin sentido , puede alterar la estructura primaria de una proteína. [12] En este caso, se produce una proteína truncada. La función y el plegamiento de la proteína dependen de la posición en la que se insertó el codón de terminación y de la cantidad y composición de la secuencia perdida.

Por el contrario, las mutaciones silenciosas son mutaciones en las que no se altera la secuencia de aminoácidos. [12] Las mutaciones silenciosas conducen a un cambio de una de las letras del código de tripletes que representa un codón , pero a pesar del cambio de una sola base, el aminoácido que se codifica permanece inalterado o similar en propiedades bioquímicas. Esto es permitido por la degeneración del código genético .

Históricamente, se pensaba que las mutaciones silenciosas tenían poca o ninguna importancia. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que dichas alteraciones del código de tripletes sí afectan la eficiencia de la traducción de proteínas y el plegamiento y la función de las proteínas. [13] [14]

Además, un cambio en la estructura primaria es crítico porque la estructura terciaria completamente plegada de una proteína depende de la estructura primaria. El descubrimiento se realizó a través de una serie de experimentos en la década de 1960 que descubrieron que la ARNasa reducida y desnaturalizada en su forma desplegada podía volver a plegarse en la forma terciaria nativa. La estructura terciaria de una proteína es una cadena polipeptídica completamente plegada con todos los grupos R hidrofóbicos plegados en el interior de la proteína para maximizar la entropía con interacciones entre estructuras secundarias como láminas beta y hélices alfa. Dado que la estructura de las proteínas determina su función, es fundamental que una proteína se pliegue correctamente en su forma terciaria para que la proteína funcione correctamente. Sin embargo, es importante señalar que las cadenas polipeptídicas pueden diferir enormemente en la estructura primaria, pero ser muy similares en la estructura terciaria y la función de la proteína. [15]

Estructura secundaria

Las mutaciones silenciosas alteran la estructura secundaria del ARNm .

La estructura secundaria de las proteínas consiste en interacciones entre los átomos de la estructura principal de una cadena polipeptídica, excluyendo los grupos R. Un tipo común de estructuras secundarias es la hélice alfa, que es una hélice dextrógira que resulta de los enlaces de hidrógeno entre el residuo de aminoácido n-ésimo y el residuo de aminoácido n+4 . El otro tipo común de estructura secundaria es la lámina beta, que muestra una torsión dextrógira, puede ser paralela o antiparalela dependiendo de la dirección de los polipéptidos enlazados, y consiste en enlaces de hidrógeno entre los grupos carbonilo y amino de la estructura principal de dos cadenas polipeptídicas. [16]

El ARNm tiene una estructura secundaria que no es necesariamente lineal como la del ADN, por lo que la forma que acompaña a los enlaces complementarios en la estructura puede tener efectos significativos. Por ejemplo, si la molécula de ARNm es relativamente inestable, puede degradarse rápidamente por las enzimas en el citoplasma . Si la molécula de ARN es muy estable y los enlaces complementarios son fuertes y resistentes a la descompresión antes de la traducción, entonces el gen puede estar subexpresado. El uso de codones influye en la estabilidad del ARNm. [10]

Además, dado que todos los organismos contienen un código genético ligeramente diferente, sus estructuras de ARNm también difieren ligeramente; sin embargo, se han realizado múltiples estudios que muestran que todas las estructuras de ARNm correctamente plegadas dependen de la secuencia primaria de la cadena polipeptídica y que la estructura se mantiene mediante abundancias relativas de dinucleótidos en la matriz celular. También se ha descubierto que la estructura secundaria del ARNm es importante para procesos celulares como la estabilidad de la transcripción y la traducción. La idea general es que los dominios funcionales del ARNm se pliegan unos sobre otros, mientras que las regiones de codones de inicio y de terminación generalmente están más relajadas, lo que podría ayudar en la señalización de iniciación y terminación en la traducción. [17]

Si el ribosoma que se aproxima se detiene debido a un nudo en el ARN, entonces el polipéptido podría tener tiempo suficiente para plegarse en una estructura no nativa antes de que la molécula de ARNt pueda agregar otro aminoácido . Las mutaciones silenciosas también pueden afectar el empalme o el control transcripcional .

Estructura terciaria

Las mutaciones silenciosas afectan el plegamiento y la función de las proteínas. [1] Normalmente, una proteína mal plegada puede volver a plegarse con la ayuda de chaperonas moleculares. El ARN normalmente produce dos proteínas mal plegadas comunes al tender a plegarse juntas y quedarse atrapadas en diferentes conformaciones y tiene dificultad para elegir la estructura terciaria específica favorecida debido a otras estructuras en competencia. Las proteínas de unión al ARN pueden ayudar a resolver los problemas de plegamiento del ARN; sin embargo, cuando ocurre una mutación silenciosa en la cadena de ARNm, estas chaperonas no se unen correctamente a la molécula y no pueden redirigir el ARNm al pliegue correcto. [18]

Investigaciones recientes sugieren que las mutaciones silenciosas pueden tener un efecto en la estructura y actividad proteica posterior. [19] [20] El momento y la velocidad del plegamiento de las proteínas pueden verse alterados, lo que puede conducir a alteraciones funcionales. [21]

Investigación y aplicaciones clínicas

Las mutaciones silenciosas se han empleado como estrategia experimental y pueden tener implicaciones clínicas.

Steffen Mueller, de la Universidad Stony Brook, diseñó una vacuna viva contra la polio en la que el virus fue diseñado para que los codones sinónimos reemplazaran a los que se encuentran naturalmente en el genoma. Como resultado, el virus todavía pudo infectar y reproducirse, aunque más lentamente. Los ratones que fueron vacunados con esta vacuna mostraron resistencia contra la cepa natural de la polio.

En experimentos de clonación molecular , puede ser útil introducir mutaciones silenciosas en un gen de interés para crear o eliminar sitios de reconocimiento para enzimas de restricción .

Los trastornos mentales pueden ser causados ​​por mutaciones silenciosas. Una mutación silenciosa hace que el gen del receptor de dopamina D2 sea menos estable y se degrade más rápido, lo que hace que el gen se exprese por debajo de su valor normal.

Una mutación silenciosa en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MDR1 ), que codifica una bomba de membrana celular que expulsa los fármacos de la célula, puede ralentizar la traducción en una ubicación específica para permitir que la cadena peptídica se doble en una conformación inusual. Por lo tanto, la bomba mutante es menos funcional.

Las desviaciones de la sensibilidad media al dolor son causadas tanto por una mutación de ATG a GTG ( no sinónima ) como por una mutación de CAT a CAC ( sinónima ). Estas dos mutaciones son compartidas por el gen de baja sensibilidad al dolor y el gen de alta sensibilidad al dolor. La baja sensibilidad al dolor tiene una mutación silenciosa adicional de CTC a CTG, mientras que la alta sensibilidad al dolor no la tiene y comparte la secuencia de CTC en esta ubicación con la sensibilidad media al dolor. [22]

Gen 1 de resistencia a múltiples fármacos

Alrededor del 99,8% de los genes que sufren mutaciones se consideran silenciosos porque el cambio de nucleótido no cambia el aminoácido que se está traduciendo. [23] Aunque se supone que las mutaciones silenciosas no tienen un efecto sobre el resultado fenotípico, algunas mutaciones demuestran lo contrario, como el gen de resistencia a múltiples fármacos 1. MDR1 codifica la glicoproteína P que ayuda a eliminar los fármacos del cuerpo. Se encuentra en los intestinos, el hígado, el páncreas y el cerebro. MDR 1 se encuentra en los mismos lugares que CYP3A4, que es una enzima que ayuda a eliminar toxinas o fármacos del hígado y los intestinos. Las mutaciones silenciosas como MDR 1 expresan un cambio en la respuesta fenotípica. Un estudio realizado en ratones mostró que cuando no tenían suficiente gen MDR 1, su cuerpo no reconocía el fármaco ivermectina o ciclosporina, lo que provocaba la creación de toxinas en sus cuerpos. [23]

El MRD1 tiene más de cincuenta polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que son cambios en la secuencia de bases de nucleótidos. [24] [23] En el MDR1, el exón 26 del gen que representa 3535C puede mutar a 3535T, lo que luego cambia el ARN de transferencia a uno que no se ve a menudo, lo que lleva a cambios en el resultado durante la traducción. Este es un ejemplo de cómo algunas mutaciones silenciosas no siempre son silenciosas. [25] Se ha estudiado que los genes de resistencia a múltiples fármacos en el exón 26 C3435T, el exón 21 G2677T/A y el exón 12 C1236T tienen SNP que ocurren al mismo tiempo, por lo tanto, hacen que cambie la "función" fenotípica. Esto sugiere una dependencia de haplotipos entre el exón 26 y otros exones que tienen polimorfismos. Por ejemplo, efavirenz y nelfinavir son dos tipos de medicamentos que ayudan a disminuir la infección por VIH en el cuerpo de una persona. Cuando el SNP del exón 26 se acopla a otros exones de SNP, los fármacos tienen menos posibilidades de mantener la infección por VIH. Aunque, cuando se expresan los nucleótidos TT en el exón 26, el paciente tiene una menor concentración del virus, pero cuando el genotipo se transforma en CC o CT, la infección puede propagarse de forma normal, dejando al gen MDR 1 casi indefenso. Estos cambios en las bases del exón 26 para MDR 1 muestran una correlación entre las mutaciones del gen MDR 1 y la capacidad de los fármacos antirretrovirales para suprimir la infección por VIH. [23]

También se ha estudiado si el exón 26 depende o no del haplotipo. La presencia del SNP del exón 26 cambia las funciones fenotípicas cuando se combina con la presencia de mutaciones de los exones 12 y 21. Pero cuando actúa solo, no afecta el resultado fenotípico tan fuertemente. Un ejemplo de la dependencia del haplotipo del exón 26 se ve al analizar la quimioterapia. Dado que MDR1 elimina los medicamentos de nuestras células, se han utilizado inhibidores para bloquear la capacidad de MRD 1 de eliminar medicamentos, lo que permite que los medicamentos beneficiosos como la quimioterapia y los inmunosupresores ayuden al cuerpo a recuperarse de manera más eficiente. MDR1 tiene diferentes proteínas que ayudan a exiliar estos medicamentos específicos de las células cancerosas. [26] El verapamilo y la ciclosporina A son inhibidores comunes de la MDR1. [23] Desafortunadamente, cuando C3435T sufre una mutación en el exón 12 o en el exón 21 (o si las tres mutaciones ocurren al mismo tiempo creando un haplotipo), los inhibidores tienen menos probabilidades de debilitar la función de la MDR1. Los genes mutados múltiples y silenciosos tienden a ser más resistentes a estos inhibidores. [26]

Si nos fijamos en el nivel molecular, la razón por la que C3435T en el exón 26 del gen MDR 1 no está silenciado es debido al ritmo al que los aminoácidos se traducen en proteínas. [25] Las estructuras secundarias del ARNm pueden plegarse, lo que significa que diferentes codones corresponden a diferentes plegamientos del ARNm. Por ejemplo, cuando el exón 26 cambia ATC a ATT, ambos codones producen el mismo aminoácido, pero el ATC se ve con más frecuencia que el codón de mutación. Como consecuencia, cambia la cantidad de tiempo que tarda el ribosoma en producir su confirmación proteica. Esto conduce a una estructura proteica diferente de la forma habitual de la proteína, lo que conduce a diferentes funciones de la proteína. [27]

Otras razones detrás de la “mutación silenciosa” de MDR1 ocurren en el ARN mensajero. En el ARNm, los codones también funcionan como potenciadores del empalme de exones. Los codones deciden cuándo cortar intrones según el codón que están leyendo en el ARNm. [24] Los codones mutados tienen un mayor riesgo de cometer un error al cortar intrones de la secuencia del ARNm, lo que lleva a que se produzcan los exones incorrectos. Por lo tanto, se produce un cambio en el ARN mensajero maduro. [27] Las mutaciones en el gen 1 de resistencia a múltiples fármacos muestran cómo las mutaciones silenciosas pueden tener un efecto en el resultado del fenotipo.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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