Una sustitución sinónima (a menudo llamada sustitución silenciosa , aunque no siempre lo son) es la sustitución evolutiva de una base por otra en un exón de un gen que codifica una proteína , de modo que la secuencia de aminoácidos producida no se modifica. Esto es posible porque el código genético está " degenerado ", lo que significa que algunos aminoácidos están codificados por más de un codón de tres pares de bases ; dado que algunos de los codones para un aminoácido determinado difieren en solo un par de bases de otros que codifican para el mismo aminoácido, una mutación que reemplaza la base "normal" por una de las alternativas dará como resultado la incorporación del mismo aminoácido en la cadena polipeptídica en crecimiento cuando se traduce el gen. Las sustituciones y mutaciones sinónimas que afectan al ADN no codificante a menudo se consideran mutaciones silenciosas ; sin embargo, no siempre es el caso de que la mutación sea silenciosa. [1] [2] [3] [4] [5]
Como hay 22 códigos para 64 codones, aproximadamente deberíamos esperar que una sustitución aleatoria sea sinónima con una probabilidad de aproximadamente 22/64 = 34%. El valor real es de alrededor del 20%. [6]
Una mutación sinónima puede afectar la transcripción , el empalme , el transporte de ARNm y la traducción , cualquiera de los cuales podría alterar el fenotipo resultante , haciendo que la mutación sinónima no sea silenciosa. [3] La especificidad del sustrato del ARNt al codón raro puede afectar el momento de la traducción y, a su vez, el plegamiento co-traduccional de la proteína . [1] Esto se refleja en el sesgo de uso de codones que se observa en muchas especies . Una sustitución no sinónima da como resultado un cambio en el aminoácido que puede clasificarse arbitrariamente como conservador (un cambio a un aminoácido con propiedades fisicoquímicas similares ), semiconservador (p. ej., aminoácido con carga negativa a positiva ) o radical (aminoácido muy diferente).
La traducción de proteínas implica un conjunto de veinte aminoácidos . Cada uno de estos aminoácidos está codificado por una secuencia de tres pares de bases de ADN llamada codón . Debido a que hay 64 codones posibles, pero solo 20-22 aminoácidos codificados (en la naturaleza) y una señal de parada (es decir, hasta tres codones que no codifican ningún aminoácido y se conocen como codones de parada , lo que indica que la traducción debe detenerse), algunos aminoácidos están codificados por 2, 3, 4 o 6 codones diferentes. Por ejemplo, los codones TTT y TTC codifican el aminoácido fenilalanina . Esto a menudo se conoce como redundancia del código genético . Hay dos mecanismos para la redundancia: varios ARN de transferencia diferentes pueden entregar el mismo aminoácido, o un ARNt puede tener una base de oscilación no estándar en la posición tres del anticodón, que reconoce más de una base en el codón.
En el ejemplo anterior de la fenilalanina, supongamos que la base en la posición 3 de un codón TTT se sustituye por una C, dejando el codón TTC. El aminoácido en esa posición en la proteína seguirá siendo una fenilalanina. Por lo tanto, la sustitución es sinónima.
Cuando ocurre una mutación sinónima o silenciosa , a menudo se supone que el cambio es neutral , lo que significa que no afecta la aptitud del individuo portador del nuevo gen para sobrevivir y reproducirse.
Los cambios sinónimos pueden no ser neutrales porque ciertos codones se traducen de manera más eficiente (más rápido y/o con mayor precisión) que otros. Por ejemplo, cuando se introdujeron algunos cambios sinónimos en el gen de la alcohol deshidrogenasa de la mosca de la fruta, cambiando varios codones a sinónimos subóptimos, la producción de la enzima codificada se redujo [7] y las moscas adultas mostraron una menor tolerancia al etanol. [8] Muchos organismos, desde bacterias hasta animales, muestran un uso sesgado de ciertos codones sinónimos. Este sesgo en el uso de codones puede surgir por diferentes razones, algunas selectivas y otras neutrales. En Saccharomyces cerevisiae, se ha demostrado que el uso de codones sinónimos influye en la estabilidad del plegamiento del ARNm , ya que el ARNm que codifica una estructura secundaria de proteínas diferente prefiere codones diferentes. [9]
Otra razón por la que los cambios sinónimos no siempre son neutrales es el hecho de que las secuencias de exones cercanas a los límites exón-intrón funcionan como señales de empalme del ARN . Cuando la señal de empalme es destruida por una mutación sinónima, el exón no aparece en la proteína final. Esto da como resultado una proteína truncada. Un estudio descubrió que aproximadamente una cuarta parte de las variaciones sinónimas que afectan al exón 12 del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística dan como resultado la omisión de ese exón. [10]