Sesgo en la introducción de variación.

Teoría en el dominio de la biología evolutiva.

El sesgo en la introducción de variación ("sesgo de llegada") es una teoría en el dominio de la biología evolutiva que afirma que los sesgos en la introducción de variación hereditaria se reflejan en el resultado de la evolución . Es relevante para temas de evolución molecular , evo-devo y autoorganización . ^{[1] [2]} En el contexto de esta teoría, "introducción" ("origen") es un término técnico para eventos que cambian la frecuencia de un alelo hacia arriba desde cero ( la mutación es el proceso genético que convierte un alelo en otro, mientras que la introducción es el proceso genético poblacional que se suma al conjunto de alelos en una población con frecuencias distintas de cero). Los modelos formales demuestran que cuando un proceso evolutivo depende de eventos de introducción, los sesgos mutacionales y de desarrollo en la generación de variación pueden influir en el curso de la evolución mediante un efecto de orden de llegada, de modo que la evolución refleja la llegada de lo más probable, no sólo de lo más probable. supervivencia del instalador. ^{[3] [4] [5] [6] [7]} Mientras que normalmente se supone que las explicaciones mutacionales para los patrones evolutivos implican o requieren una evolución neutral , la teoría de los sesgos de llegada predice claramente la posibilidad de una adaptación sesgada por mutaciones . ^[8] La evidencia directa de la teoría proviene de estudios de laboratorio que muestran que los cambios adaptativos se enriquecen sistemáticamente para tipos de cambios con probabilidad mutacional. ^{[9] [10] [11] [12]} Los análisis retrospectivos de casos naturales de adaptación también respaldan la teoría. ^{[11] [13]} Esta teoría es notable como un ejemplo del pensamiento estructuralista contemporáneo, en contraste con una visión funcionalista clásica en la que el curso de la evolución está determinado por la selección natural (ver ^[14] ).

Historia

La teoría de los sesgos en el proceso de introducción como causa de orientación o dirección en la evolución ha sido explicada como la convergencia de dos hilos. ^[15] El primero, procedente de la genética de poblaciones teórica , es el reconocimiento explícito por parte de los teóricos (hacia finales del siglo XX) de que un tratamiento correcto de la dinámica evolutiva requiere un proceso de introducción (originación) dependiente de la tasa que falta en los tratamientos clásicos de la evolución. como un proceso de cambio de frecuencias de alelos disponibles. ^{[16] [17] [18] [19]} Este reconocimiento es evidente en el surgimiento de modelos de fijación del origen que describen la evolución como un proceso de dos pasos de originación y fijación (por deriva o selección ), con una tasa especificada multiplicando una tasa de introducción (basada en la tasa de mutación ) con una probabilidad de fijación (basada en el efecto de aptitud ). Los modelos de fijación del origen ^[19] aparecieron en medio de la revolución molecular , medio siglo después de los orígenes de la genética de poblaciones teórica: pronto se aplicaron ampliamente en modelos neutrales para tasas y patrones de evolución molecular ; su uso en modelos de adaptación molecular se popularizó en los años 1990; en 2014 fueron descritos como una rama importante de la teoría formal. ^[19]

El segundo hilo es una larga historia de intentos de establecer la tesis de que la mutación y el desarrollo ejercen una influencia disposicional en la evolución al presentar opciones para una evaluación funcional posterior, es decir, actuar de una manera lógicamente anterior a la selección. Muchos pensadores evolucionistas han propuesto alguna forma de esta idea. A principios del siglo XX, autores como Eimer o Cope sostenían que el desarrollo constriñe o canaliza la evolución con tanta fuerza que el efecto de la selección pasa a ser de importancia secundaria. ^{[20] [21]} Los primeros genetistas como Morgan y Punnett propusieron que los paralelismos comunes (por ejemplo, que involucran melanismo o albinismo ) pueden reflejar cambios mutacionalmente probables. ^[22] Ampliando la exploración de este tema realizada por Vavilov (1922) ^{[23] ,} Spurway (1949) ^[24] escribió que "el espectro de mutación de un grupo puede ser más importante que muchas de sus características morfológicas o fisiológicas".

Un pensamiento similar apareció en el surgimiento de evo-devo , por ejemplo, Alberch (1980) sugiere que "en la evolución, la selección puede decidir el ganador de un juego determinado, pero el desarrollo define de manera no aleatoria a los jugadores" (p. 665) ^[25] ( ver también ^[26] ). Thomson (1985), ^[27] revisa múltiples volúmenes que abordan el nuevo pensamiento desarrollista: un libro de Raff y Kaufman (1983) ^[28] y volúmenes de conferencias editados por Bonner (1982) ^[29]   y Goodwin , et al (1983) ^{[ 30]} — escribió que "Todo el impulso del enfoque desarrollista de la evolución es explorar la posibilidad de que las asimetrías en la introducción de variación en el nivel focal de los fenotipos individuales, que surgen de las propiedades inherentes de los sistemas en desarrollo, constituyan una poderosa fuente de causalidad". en el cambio evolutivo" (p. 222). Asimismo, los paleontólogos Elisabeth Vrba y Niles Eldredge resumieron este nuevo pensamiento desarrollista diciendo que "el sesgo en la introducción de la variación fenotípica puede ser más importante para la evolución fenotípica direccional que la clasificación por selección". ^[31]

Sin embargo, la noción de una influencia del desarrollo en la evolución fue rechazada por Mayr y otros como Maynard Smith ("Si queremos entender la evolución, debemos recordar que es un proceso que ocurre en poblaciones, no en individuos") ^{. ]} y Bruce Wallace ("los problemas relacionados con el desarrollo ordenado del individuo no están relacionados con los de la evolución de los organismos a través del tiempo"), ^[33] por ser inconsistentes con los conceptos aceptados de causalidad. Este conflicto entre evo-devo y neodarwinismo es el tema central de un libro del filósofo Ron Amundson ^[34] (ver también Scholl y Pigliucci, 2015 ^[35] ). En la teoría de la evolución como frecuencias genéticas cambiantes que prevalecía en ese momento, las causas evolutivas son "fuerzas" que actúan como presiones masivas (es decir, los efectos agregados de innumerables eventos individuales) cambiando las frecuencias alélicas (ver Capítulo 4 de ^[36] ). , por lo tanto, el desarrollo no calificaba como una causa evolutiva. Un comentario ampliamente citado de 1985 sobre las "limitaciones del desarrollo" ^[37] defendía la importancia de las influencias del desarrollo, pero no anclaba esta afirmación en una teoría de la causalidad, una deficiencia señalada por los críticos; por ejemplo, Reeve y Sherman (1993) defendieron el programa adaptacionista. (contra los desarrollistas y la famosa crítica del adaptacionismo de Gould y Lewontin ), argumentando que el argumento de las "limitaciones del desarrollo" simplemente reafirma la idea de que el desarrollo da forma a la variación, sin explicar cómo tales preferencias prevalecen contra la presión de la selección. ^[38] Mayr (1994) ^[39] insistió en que el pensamiento desarrollista estaba "irremediablemente mezclado" porque el desarrollo es una causa próxima y no evolutiva. De esta manera, el pensamiento desarrollista fue recibido en las décadas de 1980 y 1990 como una especulación sin una base rigurosa en teorías causales, actitud que persiste (por ejemplo, Lynch , 2007 ^[40] ).

"Resultado sesgado de la adaptación de 1 paso según el modelo de Yampolsky-Stoltzfus" . Al denominar los dos resultados como "izquierda" (superior ) y "derecha" (superior ), la proporción de resultados izquierda/derecha se muestra como una función del sesgo de mutación . Para los más pequeños , el sesgo de resultado está cerca de la aproximación de fijación del origen . Los valores de son 0,02 (derecha) y 0,01 (izquierda), por lo tanto . La superior (izquierda) es , mientras que la inferior (derecha) varía según . Barras verticales: error estándar. ${\displaystyle \mu }$ ${\displaystyle s}$ ${\displaystyle B}$ ${\displaystyle N}$ ${\displaystyle B/K}$ ${\displaystyle s}$ ${\displaystyle K=2}$ ${\displaystyle \mu }$ ${\displaystyle 10^{-5}}$ ${\displaystyle \mu }$ ${\displaystyle B}$

En respuesta a estas reprimendas, los desarrollistas concluyeron que la genética de poblaciones no puede proporcionar una explicación completa de la causalidad evolutiva : ^[41] en cambio, una explicación estadística seca de los cambios en las frecuencias genéticas de la genética de poblaciones debe complementarse con una explicación biológica húmeda de los cambios en el desarrollo. organización genética (llamada "explicación de linaje" en ^[42] ). Las creencias de que (1) la biología del desarrollo nunca se integró en la Síntesis Moderna y (2) la genética de poblaciones debe complementarse con narrativas alternativas de causalidad del desarrollo, ahora se repiten ampliamente en la literatura evo-devo y se presentan explícitamente como motivaciones para la reforma a través de "Una síntesis evolutiva extendida" . ^[43]

La propuesta de reconocer formalmente el proceso de introducción como una causa evolutiva ^[3] proporciona una resolución diferente a este conflicto. Según esta propuesta, la clave para comprender la tesis estructuralista de los biólogos del desarrollo era una teoría genética de poblaciones que antes faltaba sobre las consecuencias de los sesgos en la introducción . Los autores criticaron el razonamiento clásico por enmarcar la eficacia de las tendencias variacionales como una cuestión de evolución por presión de mutación, es decir, la transformación de poblaciones por mutación recurrente. Argumentaron que, si los sesgos generativos son importantes, esto no puede deberse a que superen a la selección como fuerzas según la teoría de las frecuencias genéticas cambiantes, sino a que actúan antes de la selección, a través de la introducción. Así, la teoría de los sesgos de llegada propone que las disposiciones generativas de un sistema genético del desarrollo (es decir, sus tendencias a responder a la perturbación genética de manera preferencial) dan forma a la evolución mediando sesgos en la introducción. La teoría, que se aplica tanto a los sesgos mutacionales como a los del desarrollo, aborda cómo tales preferencias pueden ser efectivas para moldear el curso de la evolución incluso cuando hay una fuerte selección en funcionamiento.

La evidencia sistemática de los efectos previstos de los sesgos de introducción comenzó a aparecer a partir de estudios experimentales de adaptación en bacterias y virus. ^{[44] [9]} Desde 2017, este apoyo se ha ampliado para incluir resultados cuantitativos sistemáticos de la adaptación de laboratorio y resultados similares pero menos extensos del análisis retrospectivo de adaptaciones naturales rastreadas hasta el nivel molecular (ver más abajo). El caso empírico de que los sesgos en la adaptación a la forma de las mutaciones se considera establecido para fines prácticos como el pronóstico evolutivo (por ejemplo, ^[45] ). Sin embargo, las implicaciones de la teoría no se han probado críticamente con respecto a los rasgos morfológicos y de comportamiento en animales y plantas que son los objetivos tradicionales de la teorización evolutiva (ver Capítulo 9 de ^[15] ). Por tanto, se ha establecido la relevancia de la teoría para la adaptación molecular, pero la importancia para evo-devo sigue sin estar clara. La teoría a veces aparece asociada con llamados a la reforma por parte de los defensores de evo-devo (p. ej., ^{[46] [47]} ), aunque aún no ha aparecido en libros de texto ni en tratamientos amplios de los desafíos de la biología evolutiva (p. ej., ^{[48] [ 49]} ).

modelo sencillo

El tipo de causalidad dual propuesta por la teoría se ha explicado con la analogía de "Escalar el Monte Probable". ^{[50] [2]} Imagine un robot en un paisaje montañoso accidentado, ascendiendo mediante un proceso estocástico de dos pasos de propuesta y aceptación. En el paso de propuesta, el robot extiende sus extremidades para probar varios asideros, y en el paso de aceptación, el robot se compromete y cambia su posición. Si el paso de aceptación está sesgado para favorecer asideros más altos, el escalador ascenderá. Pero también se puede imaginar un sesgo en el paso de propuesta, por ejemplo, el robot puede probar más asideros en la izquierda que en la derecha. Entonces, el proceso dual de propuesta-aceptación mostrará un sesgo hacia arriba debido a un sesgo en la aceptación y un sesgo hacia la izquierda debido a un sesgo en la propuesta. Si el paisaje es accidentado, el ascenso finalizará en un pico local que (por el sesgo de la propuesta) tenderá a estar a la izquierda del punto de partida. En un paisaje perfectamente liso, el escalador simplemente girará en espiral hacia la izquierda hasta alcanzar el único pico global. En cualquier caso, la trayectoria del escalador está sujeta a un doble sesgo. Estos dos sesgos no son presiones que compitan para determinar la frecuencia de un alelo: actúan en diferentes pasos, a lo largo de dimensiones no idénticas.

Del sesgo de mutación al sesgo de desarrollo El modelo de Yampolsky-Stoltzfus (arriba), utilizado para demostrar el efecto de los sesgos en la introducción, es agnóstico respecto de la fuente de los sesgos. Por ejemplo, el mapa genotipo-fenotipo para codones (el código genético ) dicta que, comenzando con Met y suponiendo una mutación uniforme (sin sesgo de mutación), existe un sesgo fenotípico triple en la introducción del fenotipo Ile en relación con Val.

El efecto dual predicho por la teoría se demostró originalmente con un modelo genético poblacional de una caminata adaptativa de 1 paso con 2 opciones, ^[3] es decir, el escalador enfrenta dos opciones ascendentes, una con un coeficiente de selección más alto y la otra con un mayor tasa de mutación. Una característica clave del modelo es que ninguna de las alternativas está presente en la población inicial: deben introducirse. En la adaptación simulada según este modelo, la población frecuentemente alcanza la fijación del alelo mutacionalmente favorecido, aunque no sea la opción más adecuada. La forma del modelo es agnóstica con respecto a si los sesgos son mutacionales o de desarrollo. El trabajo teórico posterior (a continuación) ha generalizado la teoría de las caminatas de un solo paso y también ha considerado caminatas adaptativas a más largo plazo en paisajes complejos de fitness . La implicación general para la evolución paralela es que los sesgos en la introducción pueden contribuir fuertemente al paralelismo. La implicación general para la direccionalidad y repetibilidad de las caminatas adaptativas es simplemente que algunos caminos son más favorables evolutivamente debido a que son mutacionalmente favorables. La implicación general para la previsibilidad a largo plazo de los resultados, por ejemplo, fenotipos particulares, es que algunos fenotipos son más fáciles de encontrar que otros debido a efectos mutacionales, y tales efectos pueden moldear fuertemente la distribución de los fenotipos evolucionados.

La aplicación de la teoría a problemas de evo-devo y autoorganización se basa formalmente en el concepto de mapa genotipo-fenotipo (GP). El código genético , por ejemplo, es un mapa GP que induce asimetrías en fenotipos mutacionalmente accesibles. Considere la evolución a partir del fenotipo Met (aminoácido) codificado por el genotipo ATG (codón). Un cambio fenotípico de Met a Val requiere una mutación de ATG a GTG; un cambio de Met a Leu puede ocurrir mediante 2 mutaciones diferentes (ATG a CTG o TTG); un cambio de Met a Ile puede ocurrir mediante 3 mutaciones diferentes (a ATT, ATC o ATA). Si cada tipo de mutación genética tiene la misma tasa, es decir, sin sesgo de mutación per se , el mapa GP induce 3 tasas diferentes de introducción de los fenotipos alternativos Val, Leu e Ile. Debido a este sesgo en la introducción, se favorece la evolución de Met a Ile, y esto no se debe a un sesgo mutacional (en el sentido de un sesgo que refleja los mecanismos de mutagénesis), sino más bien a un mapeo asimétrico de fenotipos a genotipos mutacionalmente accesibles.

Resultados del modelado teórico.

Paseos adaptativos de un paso

Como se señaló anteriormente, en el caso más simple del efecto "Escalando Monte Probable", uno puede considerar a un escalador frente a sólo dos opciones fijas: arriba y a la izquierda, o arriba y a la derecha. Este caso se modela usando simulaciones por, ^[3] y se le da un tratamiento más completo por ^[4] En general, el comportamiento limitante de la evolución a medida que el suministro de nuevas mutaciones se vuelve arbitrariamente pequeño, es decir, como se llama "fijación del origen". "dinámica". ^[19] La aproximación de fijación del origen para elegir entre las opciones izquierda y derecha y (respectivamente) en el modelo de Yampolsky-Stoltzfus viene dada por lo siguiente: ${\displaystyle \mu N\rightarrow 0}$ ${\displaystyle j}$ ${\displaystyle k}$

donde (o ) y (o ) son la tasa de mutación y el coeficiente de selección para la alternativa izquierda (o derecha), y suponiendo que la probabilidad de fijación es . En el modelo de Yampolsky-Stoltzfus, esta aproximación es buena para . ${\displaystyle \mu _{ij}}$ ${\displaystyle \mu _{ik}}$ ${\displaystyle s_{ij}}$ ${\displaystyle s_{ik}}$ ${\displaystyle \pi _{s}\approx 2s}$ ${\displaystyle \mu N<1/10}$

El coeficiente de influencia mutacional muestra los efectos del suministro de mutaciones y la amplitud de opciones beneficiosas ${\displaystyle \beta }$ (después de la Figura 4 de ^[7] ). (A) El efecto total de la mutación en el espectro de cambios adaptativos simulados por computadora (de una adaptación repetida de 1 paso) viene dado por (rango esperado, 0 a 1) para diferentes niveles de suministro de mutación. El valor de también está influenciado por la diversidad de posibles mutaciones beneficiosas, que pueden medirse mediante la entropía. (B) La correlación (de Pearson ) de los resultados observados y predichos en función de la entropía de los espectros simulados de sustituciones adaptativas. ${\displaystyle \beta }$ ${\displaystyle \beta }$ ${\displaystyle r}$

Para caminatas de 1 paso en condiciones de fijación del origen, el comportamiento dado por la ecuación ( 1 ) se generaliza de 2 a muchas alternativas. Por ejemplo, Cano, et al. (2022) ^[7] consideran un gen modelo con muchas mutaciones beneficiosas diferentes y, con un suministro bajo de mutaciones, los efectos del sesgo de mutación son proporcionales en el espectro de cambios adaptativos.

Cuando no es muy pequeña, pueden estar presentes diferentes alelos beneficiosos simultáneamente, compitiendo y frenando la adaptación, efecto conocido como interferencia clonal . La interferencia clonal reduce el efecto del sesgo de mutación en modelos de evolución en espacios genéticos finitos: los alelos favorecidos por la mutación todavía tienden a llegar antes, pero antes de alcanzar la fijación, los alelos que surgen más tarde y que son más beneficiosos pueden competir con ellos, mejorando el efecto. de diferencias de aptitud. En la condición más extrema, cuando todos los posibles alelos beneficiosos están presentes de manera confiable en una población grande, el alelo más apto gana de manera determinista y no hay lugar para un efecto de sesgo de mutación. ^{[7] [51]} Dicho de otra manera, cuando todos los alelos beneficiosos están presentes y la selección determina el ganador, la probabilidad de éxito es 1 para el alelo más apto y 0 para todos los demás alelos. Por lo tanto, en un modelo genético con un conjunto finito de mutaciones beneficiosas, se espera que la influencia del sesgo de mutación sea más fuerte en el momento en que disminuye, pero disminuye a medida que aumenta. ${\displaystyle \mu N}$ ${\displaystyle \mu N<<1}$ ${\displaystyle \mu N}$

La influencia de la mutación bajo diversos grados de interferencia clonal se puede cuantificar con precisión utilizando el método de regresión de Cano, et al (2022). ^[7] Supongamos que el número esperado de cambios de una clase determinada de cambios mutacionales definidos por los estados inicial y final es directamente proporcional al producto de (1) la frecuencia del estado inicial y (2) la tasa de mutación elevada a la potencia. de , es decir, ${\displaystyle f(c)}$ ${\displaystyle \mu (c,a)}$ ${\displaystyle \beta }$

Tomando el logaritmo de esta ecuación se obtiene

donde está el logaritmo de la constante de proporcionalidad. Por lo tanto, cuando se desconoce, se puede estimar como el coeficiente para la regresión de log(recuentos) sobre log(recuentos esperados). Las simulaciones de un modelo genético (figura a la derecha de ^[7] ) muestran un rango desde un suministro de mutaciones bajo hasta un suministro de mutaciones bajo. Si bien este enfoque se desarrolló para evaluar cómo el espectro de mutación influyó en los cambios adaptativos sin sentido (definidos por un codón inicial y un aminoácido final), la ecuación refleja un marco genérico aplicable a cualquier clase de cambio definida mutacionalmente. ${\displaystyle \alpha }$ ${\displaystyle \beta }$ ${\displaystyle \beta \approx 0}$ ${\displaystyle \beta \approx 1}$

Tenga en cuenta que estas consideraciones se aplican a espacios genéticos finitos. En un espacio genético infinito, la interferencia clonal todavía ralentiza la tasa de adaptación debido a la competencia, pero no evita un efecto de sesgo de mutación porque siempre hay alelos alternativos mutacionalmente favorecidos entre la clase de alelos más aptos. ^{[52] [6]}

Contribución de la mutación al paralelismo.

En general, si hay algún conjunto de pasos posibles, cada uno con una probabilidad , entonces la posibilidad de paralelismo viene dada por la suma de los cuadrados, . De la definición de varianza o coeficiente de variación se deduce que (ver Cuadro 2 de ^[52] o Capítulo 8 de ^[15] ) ${\displaystyle p_{i}}$ ${\displaystyle P_{para}=\sum _{i}p_{i}^{2}}$ ${\displaystyle V}$ ${\displaystyle c_{v}}$

Es decir, el paralelismo aumenta con cualquier cosa que disminuya el número de opciones o aumente la heterogeneidad en sus posibilidades (medidas por o ). Este resultado valida la intuición de Shull ^[53] de que "la fe en las leyes del azar se pone a prueba al imaginar que cambios idénticos deberían surgir una y otra vez si las posibilidades son infinitas y las probabilidades iguales" (p. 448). En la medida en que la heterogeneidad refleja la heterogeneidad en las posibilidades de mutación, la mutación contribuye al paralelismo. ${\displaystyle V}$ ${\displaystyle c_{v}}$ ${\displaystyle p_{i}}$

En particular, para el caso de la dinámica de fijación del origen, cada valor de es un producto de un término de origen mutacional y un término de fijación, de modo que la heterogeneidad en cualquiera de ellos contribuye de manera similar a las posibilidades de paralelismo, y es posible dividir los efectos de la mutación. y selección para tener en cuenta la repetibilidad de la evolución. ^[52] En condiciones de fijación del origen, y suponiendo , se deduce que ^[54] ${\displaystyle p_{i}}$ ${\displaystyle \pi (s,N)\approx 2s}$

donde y son coeficientes de variación para vectores de coeficientes de selección y tasas de mutación, respectivamente. Los ejemplos numéricos en el Cuadro 2 de ^[52] sugieren que la mutación a veces contribuye más al paralelismo que la selección, aunque los autores señalan que en el denominador anterior se confunden los efectos de la mutación y la selección de manera oculta (porque, en la práctica, refleja el conjunto de caminos). que están suficientemente favorecidos por la selección y con suficiente probabilidad mutacional para ser observados). ${\displaystyle c_{v}({\boldsymbol {s}})}$ ${\displaystyle c_{v}({\boldsymbol {\mu }})}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle n}$

Efectos a largo plazo: tendencias, navegabilidad y capacidad de búsqueda

Para obtener una visión sistemática de los efectos a largo plazo de la evolución en un espacio genotípico discreto, considere las cuatro perspectivas siguientes, centrándose en la influencia de un espectro de mutación (característico de algún sistema en evolución) en varias formas de definir las posibilidades de evolución (después del tratamiento). por ^[52] ):

• Un punto con acceso a otros puntos cercanos en el espacio genotípico ${\displaystyle X}$ . A partir de , hay 0 o más pasos o caminos ascendentes que difieren en la favorabilidad mutacional (en función del espectro de mutación ) y los beneficios de aptitud física. La evolucionabilidad-desde- es una función de este conjunto de pasos. En condiciones simples, cada paso tiene una probabilidad y la repetibilidad de la evolución se obtiene elevando los valores al cuadrado. ${\displaystyle X}$ ${\displaystyle X}$ ${\displaystyle p_{i}}$ ${\displaystyle p_{i}}$
• El conjunto no vacío de pasos en un camino o recorrido de aptitud creciente, es decir, un camino adaptativo (también se podría considerar un camino neutral o un camino de aptitud no decreciente). Cada camino tiene una longitud y una composición en términos de los beneficios de aptitud de los pasos y la favorabilidad mutacional de los pasos. La probabilidad de que la evolución siga un camino determinado debe depender de alguna manera de estas propiedades, en relación con otros caminos posibles.
• El conjunto agregado de caminos (la "cuenca de atracción") que conducen a un destino determinado, como un pico o meseta de aptitud física, o el conjunto de pasos hacia una red fenotípica. Cualquier destino se puede descubrir a través de 0 o más caminos ascendentes que lo conectan con puntos inferiores. Los puntos de esta colección también pueden tener rutas a otros destinos. Para un destino determinado, la capacidad de evolución o de búsqueda depende de este conjunto de caminos en relación con los caminos en competencia. Cada colección tiene un tamaño total, es decir, puede haber muchos o pocos caminos que conduzcan a un destino.
• Un paisaje de fitness que puede incluir muchos picos y senderos . Dependiendo de su colección de picos y caminos, un paisaje puede ser más o menos navegable, en el sentido de que tiene una alta probabilidad de encontrar un pico de alta aptitud desde un punto de partida elegido al azar. La navegabilidad de un paisaje dependerá del espectro de mutación en relación con la composición de los caminos en el paisaje .

Se encuentran disponibles resultados teóricos relacionados con cada una de estas perspectivas. Por ejemplo, en una simulación de paseos adaptativos de genes codificadores de proteínas en el contexto de un paisaje NK abstracto , ^[8] el efecto de un sesgo de mutación GC-AT es alterar la composición de la secuencia de proteínas de una manera cualitativamente consistente con la analogía de Escalada del Monte Probable (arriba). Cada caminata adaptativa comienza con una secuencia aleatoria y termina en algún pico local; la dirección de la caminata y el pico final dependen del sesgo de mutación. ^[8] Por ejemplo, las caminatas adaptativas bajo un sesgo de mutación hacia GC dan como resultado proteínas que tienen más aminoácidos con codones ricos en GC (Gly, Ala, Arg, Pro), y de la misma manera, las caminatas adaptativas bajo un sesgo AT dan como resultado proteínas con más aminoácidos con codones ricos en AT (Phe, Tyr, Met, Ile, Asn, Lys). En un paisaje accidentado, el efecto inicial es similar, pero las caminatas adaptativas son más cortas. ^[8] Es decir, el sesgo de mutación impone una preferencia (en los paseos adaptativos) por pasos, caminos y picos locales que se enriquecen en resultados favorecidos por el sesgo de mutación. Esto ilustra el concepto de tendencia direccional en la que el sistema se mueve acumulativamente en una dirección particular a lo largo de un eje de composición.

La influencia del sesgo de transición-transversión se ha explorado utilizando paisajes empíricos de aptitud para los sitios de unión de factores de transcripción. ^[55] Cada paisaje se basa en generar miles de fragmentos diferentes de 8 nucleótidos y medir qué tan bien se unen a un factor de transcripción particular. Cada pico en cada paisaje es accesible a través de un conjunto de caminos hechos de pasos que son cambios de nucleótidos, siendo cada uno de ellos una transición o una transversión. Entre todos los cambios genéticos posibles, la proporción de transiciones a transversiones es 1:2. Sin embargo, el conjunto de caminos que conducen a un pico determinado (en un paisaje empírico determinado) tiene una composición de transición-transversión específica que puede diferir de 1:2. Del mismo modo, cualquier sistema en evolución tiene un sesgo particular de transición-transversión en la mutación. Cuanto más coincida el sesgo de mutación (del sistema en evolución) con el sesgo de composición (del paisaje), más probable será que el sistema en evolución alcance su punto máximo. ^[55] Por lo tanto, para un sistema en evolución dado con su característico sesgo de transición-transversión, algunos paisajes son más navegables que otros. La navegabilidad se maximiza cuando el sesgo de mutación del sistema en evolución coincide con el sesgo de composición del paisaje. ^[55]

Finalmente, en lugar de organizar los genotipos por aptitud (en términos de picos, caminos ascendentes y conjuntos de caminos que conducen a un pico), podemos organizar los genotipos por fenotipo utilizando un mapa genotipo-fenotipo . Un fenotipo determinado identifica una red en el espacio de genotipo que incluye todos los genotipos con ese fenotipo. ^[56] Un sistema en evolución puede difundirse de manera neutral dentro de la red de genotipos con el mismo fenotipo, pero se supone que las conversiones entre fenotipos no son neutrales. Cada red definida fenotípicamente tiene una capacidad de búsqueda que es, como primera aproximación, una función del número de genotipos en la red. ^{[5] [57]} Por ejemplo, utilizando el código genético canónico como mapa genotipo-fenotipo, el fenotipo leucina tiene 6 codones mientras que el triptófano tiene 1: la leucina es más fácil de encontrar porque hay más rutas mutacionales de genotipos que no son leucina. Esta idea se puede aplicar a la forma en que los pliegues del ARN (considerados fenotipos) se asignan a las secuencias de ARN. Por ejemplo, las simulaciones evolutivas muestran que los pliegues de ARN con más secuencias son más fáciles de encontrar, y esto se debe a la forma en que se sobremuestrean mediante mutación. ^[5] Se ha hecho una observación similar con respecto a las subestructuras de las redes regulatorias ^[58] (ver también ^[57] ).

Los resultados anteriores se aplican, como antes, a espacios finitos. En espacios infinitos, el conjunto de mutaciones beneficiosas restantes por explorar es infinito e incluye un suministro infinito de opciones mutacionalmente favorecidas y desfavorecidas. Por lo tanto, la evolución en espacios infinitos puede continuar para siempre en la dirección mutacionalmente favorecida sin disminución del efecto mutacional que se aplica en el corto plazo; por ejemplo, se podría considerar la ecuación ( 1 ) para un espacio tan infinito. El modelo de Gomez, et al (2020) ^[6] permite una adaptación ilimitada a través de dos rasgos, uno con una mayor tasa de mutación beneficiosa y el otro con mayores beneficios selectivos. En este modelo, el sesgo de mutación sigue siendo importante en la evolución a largo plazo incluso cuando la oferta de mutaciones es muy alta.

Implicaciones distintivas

La teoría de los sesgos en el proceso de introducción como causa de orientación o dirección en la evolución puede contrastarse con otras teorías que han sido utilizadas por los biólogos evolucionistas para razonar sobre el papel de la variación en la evolución:

• Los organismos responden adaptativamente a las condiciones de vida, y estas respuestas se heredan ( lamarckismo ). Generalmente se considera que esta teoría carece de base mecanicista.
• La variación proporciona materia prima transformada en adaptaciones por selección ( neodarwinismo ). En esta teoría, "la selección es el único factor que da dirección en la evolución", ^[59] mientras que la variación es una causa material, simplemente una fuente pasiva de sustancia, no una fuente de forma, iniciativa o dirección (proporcionada por la selección). , de modo que las leyes de variación "no guardan relación" con las estructuras construidas por selección. ^[60]
• El desarrollo impone restricciones previas a la forma. En esta teoría popular, "la selección puede decidir el ganador de un juego determinado, pero el desarrollo define a los jugadores de forma no aleatoria". Esta teoría apareció en argumentos clásicos de autores como Eimer y Cope; ^[20] resurgió en las afirmaciones desarrollistas de la década de 1980. ^{[25] [26]}
• La conversión masiva por presión de mutación transforma una población. Las implicaciones de este modo de causalidad fueron elaboradas principalmente por Haldane ^[61] y Kimura, ^[62] quienes lo encontraron inverosímil debido a que requería altas tasas de mutación sin oposición de la selección.
• La cantidad de variación permanente mejora o retarda los cambios impulsados ​​por la selección en los caracteres cuantitativos. En genética cuantitativa evolutiva, la matriz (variación permanente) es una fuente de asimetría dimensional pero no direccional, dependiendo de la cantidad de variación disponible a lo largo de cualquier dimensión determinada en el espacio de rasgos. ^{[63] [64]} ${\displaystyle {\bf {G}}}$

En relación con estas teorías, la teoría de los sesgos de llegada tiene implicaciones distintivas, algunas de las cuales están respaldadas empíricamente como se describe a continuación; por ejemplo, el resultado más frecuente de un proceso adaptativo como la aparición de resistencia a los antibióticos no es necesariamente el más beneficioso, pero sí lo es. a menudo un resultado moderadamente beneficioso favorecido por una alta tasa de origen mutacional. Asimismo, la teoría implica que la evolución puede tener direcciones que no son adaptativas, o tendencias que no son óptimas, una implicación que un comentarista del libro de Arthur ^[46] encontró "inquietante". ^[65] Esta teoría se define, no por ningún problema, taxón, nivel de organización o campo de estudio en particular, sino por un mecanismo definido a nivel de genética de poblaciones, a saber, la capacidad de los sesgos en la introducción para imponer sesgos en la evolución. Algunas implicaciones son las siguientes (ver ^[2] ).

Los efectos no requieren neutralidad ni altas tasas de mutación . En contraste con la teoría de la evolución por presión de mutación explorada (y rechazada) por Haldane y otros, las disposiciones variacionales bajo la teoría de los sesgos de llegada no dependen de la evolución neutral y no requieren altas tasas de mutación. ^[3]

Los sesgos graduados pueden tener efectos graduados . En contraste con lo que implica el lenguaje de "restricciones" o "límites" empleado en las apelaciones históricas a fuentes internas de dirección en la evolución, la teoría de los sesgos de llegada no es determinista y no requiere una distinción absoluta entre formas posibles e imposibles. En cambio, la teoría es probabilística y los sesgos graduados pueden tener efectos graduados. ^[3]

Dependencia del régimen con respecto a la genética de poblaciones . Según la teoría, los sesgos de variación no tienen un efecto garantizado independientemente de los detalles de la genética de poblaciones. La influencia de los sesgos de mutación alcanza un máximo (influencia proporcional) en condiciones de fijación del origen y puede desaparecer casi por completo bajo altos niveles de oferta de mutaciones. ^[7]

Paridad en sesgos de fijación y sesgos de originación (bajo condiciones limitantes) . En el pensamiento neodarwiniano clásico, la selección gobierna y da forma a la evolución, mientras que la variación desempeña un papel pasivo de suministro de materiales. Por el contrario, bajo condiciones limitantes de fijación del origen, la teoría de los sesgos de llegada establece una condición de paridad tal que (por ejemplo) un sesgo doble en la fijación y un sesgo doble en la introducción tienen el mismo efecto doble en las posibilidades de evolución. ^[19]

Generalidad con respecto a las fuentes de sesgo variacional . En la literatura evolutiva, los sesgos de mutación, las "limitaciones" del desarrollo y la autoorganización en el sentido de la posibilidad de ser encontrados se tratan como temas separados. Según la teoría de los sesgos de llegada, todas estas son manifestaciones del mismo tipo de mecanismo genético poblacional en el que los sesgos en la introducción de variantes imponen sesgos en la evolución. Cualquier sesgo a corto plazo es un sesgo mutacional en el sentido de una diferencia en las tasas de dos conversiones genotípicas completamente especificadas, o puede tratarse como un esquema de agregación fenotípica diferencial sobre genotipos (ver Cuadro 2 de ^[52] ).

Además de estas implicaciones directas, en la literatura han surgido algunas implicaciones más sofisticadas o indirectas.

Asociaciones no causales inducidas por mutación y selección. Debido a una doble dependencia de la mutación y la selección, la distribución de los cambios adaptativos puede mostrar asociaciones no causales de tasas de mutación y coeficientes de selección, algo parecido a la paradoja de Berkson , como se sugiere en el cap. 8 de. ^[15] y desarrollado con más detalle por Gitschlag, et al (2023). ^[66]

Condiciones de composición y descomposición de las causas. En condiciones limitantes de fijación del origen, las posibilidades de evolución reflejan dos factores multiplicados, que representan sesgos en la introducción y sesgos en la fijación, como en la ecuación ( 1 ). Por tanto, existen condiciones bajo las cuales es posible cuantificar y comparar directamente las influencias disposicionales de la mutación y la selección. Este enfoque ya se ha utilizado en algunos argumentos empíricos que se abordan a continuación. ^{[67] [68] [50]} (Recuadro 2 de ^[52] ).

"Agotamiento sesgado del espectro de mutaciones beneficiosas" . En cualquier caso de un sistema que se adapta mediante mutación y selección, existe un conjunto de posibles mutaciones beneficiosas, caracterizadas por una distribución de coeficientes de selección y tasas de mutación. Como la adaptación se produce de forma sesgada por las mutaciones, este espectro de posibles mutaciones beneficiosas se agota de forma sesgada. La teoría de este agotamiento ^[69] es relevante para el trabajo experimental que muestra que "los cambios en los espectros de mutación mejoran el acceso a mutaciones beneficiosas". ^[70] Es decir, la favorabilidad observada experimentalmente de los cambios en los espectros de mutación depende de un patrón de agotamiento sesgado de mutaciones beneficiosas que es en sí mismo un signo de adaptación sesgada por mutaciones.

Evidencia

El espectro de mutaciones da forma al espectro de cambios que subyacen a la adaptación a la cefotaxima . Los recuentos de variantes resistentes en ftsI de Couce y otros (2015) se agrupan por mutación y cepa original (filas). Las cepas derivadas de MutT (fila superior, azul) tienden a tener los tipos de mutaciones favorecidas por mutT (bloque izquierdo de columnas, transversiones de AT a CG). Las cepas derivadas de MutH (fila central, roja) tienden a tener transiciones de nucleótidos (bloque central de columnas) favorecidas por mutH .

La evidencia de la teoría se ha resumido recientemente; por ejemplo, Gomez et al (2020) ^[6] presentan una tabla que enumera 8 estudios diferentes que brindan evidencia del efecto del sesgo de mutación en la adaptación, y el Cap. 9 de Mutation, Randomness and Evolution ^[15] está dedicado al apoyo empírico de la teoría (ver también ^{[2] [52]} ). Se espera que los sesgos en la introducción influyan en la evolución, ya sea neutral o adaptativa, pero un efecto sobre la evolución neutral no se considera intuitivamente sorprendente o controvertido, por lo que no se le presta mucha atención. En cambio, los relatos de evidencia se centran en la adaptación sesgada por la mutación, porque esto resalta cómo las predicciones de la teoría chocan con la concepción clásica de la mutación como una presión débil fácilmente superada por la selección, según el argumento de las "presiones opuestas" de Fisher y Haldane. ^[3]

Evidencia directa de causalidad en condiciones controladas.

La evidencia directa de que el espectro de mutación da forma al espectro de cambios adaptativos proviene de estudios que manipulan el espectro de mutación directamente. En un estudio, ^[9] se desarrolló repetidamente resistencia a la cefotaxima, utilizando 3 cepas de E. coli con diferentes espectros de mutación : tipo salvaje, mutH y mutT . El espectro de mutaciones de resistencia entre las cepas evolucionadas mostró los mismos patrones de mutaciones espontáneas que las cepas parentales. Específicamente, las transversiones favorecidas por mutT (bloque de barras izquierdo) están altamente enriquecidas entre los aislados resistentes de los padres mutT (azul en la figura adjunta) y, de la misma manera, las cepas resistentes de los padres mutH (rojo) tienden a tener las mutaciones de transición de nucleótidos favorecidas. por mutH (bloque central de bares). Por tanto, cambiar el espectro de mutación cambia el espectro de cambios adaptativos de manera correspondiente. ${\displaystyle A:T\rightarrow C:G}$

Las transiciones de nucleótidos dominan la adaptación experimental en cuatro fagos microviridos. Las transversiones están en negro (datos de la Tabla 1 de ^[10] ).

Otro estudio ^[12] mostró que la cepa AR2 de P. fluorescens se adaptó a la pérdida de motilidad de manera abrumadora (> 95% de las veces) mediante un cambio específico, un cambio A289C en el gen ntrB , mientras que la cepa Pf0-2x se adaptó mediante diversos cambios en varios genes. El patrón en los derivados de AR2 se remonta a un punto crítico mutacional. Debido a que el comportamiento del punto de acceso se asoció principalmente con diferencias sinónimas entre las dos cepas, los experimentadores pudieron utilizar ingeniería genética para eliminar el punto de acceso de AR2 y agregarlo a Pf0-2x, sin cambiar la secuencia de aminoácidos codificada. Esto invirtió el patrón cualitativo de los resultados, de modo que el AR2 modificado (diseñado para eliminar el punto de acceso) se adaptó mediante diversos cambios, mientras que el Pf0-2x modificado con el punto de acceso diseñado adaptado a través del A289C cambia el 80% del tiempo.

efectos graduados

Un efecto aproximadamente proporcional de la tasa de mutación sobre las posibilidades de evolucionar. La frecuencia evolucionó (en cultivos replicados) en función de la tasa de mutación para 11 variantes de resistencia de MacLean, et al (2010)

Un uso diferente de la evidencia disponible es centrarse en la idea de efectos graduados, que distingue la teoría de los sesgos de llegada de la noción intuitiva de "restricciones" o "límites" sobre las formas posibles. En particular, se pueden dejar de lado los efectos dramáticos asociados con los puntos críticos y los alelos mutadores, y considerar los efectos de los sesgos cuantitativos comunes en las mutaciones de nucleótidos. Varios estudios han establecido que modestos sesgos múltiples en la mutación pueden tener un efecto múltiple en la evolución, y algunos estudios indican una relación aproximadamente proporcional entre las tasas de mutación y las posibilidades de un cambio adaptativo. ^{[11] [10] [71] [72] [73]}

Por ejemplo, Sackman y otros (2017) ^[10] estudiaron la evolución paralela en cuatro bacteriófagos relacionados. En cada caso, adaptaron 20 cultivos en paralelo y luego secuenciaron una muestra del cultivo adaptado para identificar las mutaciones causantes. Los resultados mostraron una fuerte preferencia por las transiciones de nucleótidos, 29:5 para las rutas (barras blancas versus negras en la figura de la derecha) y 74:6 para los eventos. ^[10]

En un estudio de resistencia a la rifampicina en Pseudomonas aeruginosa , MacLean et al (2010) ^[74] midieron los coeficientes de selección y la frecuencia de evolución de 35 mutaciones de resistencia en el gen rpoB (ARN polimerasa) e informaron tasas de mutación para 11 de ellas. Las tasas de mutación varían en un rango de 30 veces. La frecuencia con la que aparece una variante resistente en el conjunto de 284 cultivos replicados se correlaciona fuerte y aproximadamente de forma lineal con la tasa de mutación (figura de la derecha). Esto no se explica por una correlación entre los coeficientes de selección y las tasas de mutación, que no están correlacionadas (ver Capítulo 9 de ^[15] ).

La frecuencia de los cambios de nucleótidos en tres conjuntos de datos de cambios adaptativos se correlaciona estrechamente con las tasas de mutación de novo para los 6 tipos de cambios de nucleótido a nucleótido (datos de ^[7] ).

Como se explicó anteriormente, la influencia del espectro de mutación en el espectro de cambios adaptativos se puede capturar en un solo parámetro , definido como un coeficiente de regresión binomial de los recuentos observados sobre los recuentos esperados de un modelo mutacional. ^[7] Con base en consideraciones teóricas, los valores esperados de varían de 0 (sin influencia) a 1 (influencia proporcional). Este método fue aplicado por Cano, et al. ^[7] a 3 grandes conjuntos de datos de cambios adaptativos, comparando un modelo basado en medidas independientes del espectro de mutaciones con cambios adaptativos previamente identificados en estudios de (1) resistencia clínica a los antibióticos de Mycobacterium tuberculosis , (2) adaptación de laboratorio en E. coli y (3) adaptación de laboratorio de la levadura Saccharomyces cerevisiae al estrés ambiental. En cada caso, lo que indica una influencia aproximadamente proporcional del sesgo de mutación. Los autores informan que esto no se debe sólo a la influencia del sesgo de transición-transversión, sino que se aplica tanto al sesgo de transición-transversión como a otros aspectos del espectro de mutación de nucleótidos . ^[7] ${\displaystyle \beta }$ ${\displaystyle \beta }$ ${\displaystyle \beta \approx 1}$ ${\displaystyle \beta \approx 1}$

Ámbito de aplicabilidad

Un uso final de la evidencia disponible es considerar la variedad de condiciones naturales bajo las cuales la teoría puede ser relevante. Si bien los estudios de laboratorio pueden usarse para establecer la causalidad y evaluar la magnitud del efecto, no brindan una guía directa sobre dónde se aplica la teoría en la naturaleza. Como se señala en ^[52] , la mayoría de los estudios de adaptación no incluyen un análisis genético que identifique mutaciones específicas, y en los raros casos en los que se intenta identificar mutaciones causales, los resultados normalmente implican sólo un número muy pequeño de cambios que son sujeto a cuestiones de interpretación. ^[75] Por lo tanto, la estrategia seguida en estudios clave ^{[72] [11] [13]} ha sido centrarse en casos confiables de adaptación en los que los efectos funcionales propuestos de supuestas mutaciones adaptativas se han verificado utilizando técnicas de genética.

Payne y otros ^[72] buscaron un efecto de sesgo de transición entre las mutaciones causantes de la resistencia a los antibióticos en cepas clínicamente identificadas de Mycobacterium tuberculosis , que exhibe un fuerte sesgo de mutación hacia las transiciones de nucleótidos. ^[76] Compararon la relación de transición-transversión observada con la expectativa nula de 1:2 en ausencia de sesgo de mutación. Utilizando dos bases de datos seleccionadas diferentes, encontraron relaciones de transición:transversión de 1755:1020 y 1771:900, es decir, enriquecimientos de 3,4 y 3,9 veces sobre el valor nulo, respectivamente. También aprovecharon el caso especial de los reemplazos de Met a Ile, que pueden realizarse mediante 1 transición (ATG a ATA) o 2 transversiones diferentes (ATG a ATT o ATC). Esta proporción de posibilidades de 1:2 representa nuevamente una expectativa nula de efectos independientes del sesgo de mutación. De hecho, las mutaciones en los aislados resistentes tienen proporciones de transición-transversión de 88:49 y 96:39 (para los 2 conjuntos de datos), es decir, 3,6 y 4,9 veces por encima de las expectativas nulas. Este resultado no puede deberse a la selección a nivel de aminoácidos, porque todos los cambios son Met to Ile. La importancia de este resultado no es que el sesgo de mutación sólo funciona cuando las opciones son selectivamente indistinguibles: en cambio, la lección es que el sesgo hacia las transiciones de nucleótidos es aproximadamente 4 veces mayor tanto para el caso de Met-to-Ile como para el de aminoácidos. -cambiar sustituciones en general.

Un metanálisis de estudios publicados sobre adaptación paralela en la naturaleza implica un alcance taxonómico mucho más amplio. ^[11] En este estudio, los autores seleccionaron un conjunto de datos que cubre 10 casos publicados de adaptación paralela rastreada hasta el nivel molecular, incluidos casos bien conocidos que involucran sintonización espectral , resistencia a toxinas naturales como los glucósidos cardíacos ^[77] y tetrodotoxina , ^{[78 ] [79]} fermentación del intestino anterior, etc. Los resultados que se muestran a continuación (tabla) indican una relación de transición-transversión de 132:99, un enriquecimiento de 2,7 veces en relación con la expectativa nula de 1:2 (la relación de trayectorias, que es menos sensible a los valores extremos, es 27:28 , un enriquecimiento doble). Por lo tanto, este estudio muestra que se observa un sesgo hacia las transiciones en casos bien conocidos de adaptación paralela en diversos taxones, incluidos animales y plantas.

Finalmente, Storz, et al. ^[13] analizaron los cambios en la afinidad de la hemoglobina asociados con la adaptación a la altitud en las aves. Específicamente, estudiaron el efecto del sesgo de CpG , una tasa de mutación mejorada en los sitios CpG debido a los efectos de la metilación de la citosina sobre el daño y la reparación, que se encuentra ampliamente en mamíferos y aves. ^[80] Reunieron un conjunto de datos que consta de 35 pares coincidentes de especies de aves de alta y baja altitud. En cada caso, se evaluaron las hemoglobinas en busca de diferencias funcionales que dieran como resultado una mayor afinidad por el oxígeno en las especies de gran altitud. Los cambios en la afinidad posiblemente relacionados con la adaptación implicaron 10 caminos diferentes encontrados en un total de 22 momentos diferentes. Seis de las 10 rutas implicaron mutaciones CpG, mientras que sólo 1 se esperaría por casualidad; y 10 de 22 eventos involucraron mutaciones CpG, mientras que solo 2 se esperarían por casualidad (ambas diferencias fueron significativas). Este enriquecimiento de cambios genéticos con probabilidad de mutación respalda la teoría de los sesgos de llegada y proporciona evidencia adicional de que los efectos predecibles del sesgo de mutación son importantes para comprender la adaptación en la naturaleza.

Contexto en el pensamiento evolutivo

La teoría del sesgo de llegada ha sido descrita como una teoría transversal ^{[3] [1] [2] [15]} porque propone una base causal (en genética de poblaciones) para diversos tipos de afirmaciones preexistentes para las cuales una base causal es desconocido o está mal especificado,

• la tesis desarrollista (arriba) de que las disposiciones evolutivas pueden surgir de la forma en que el desarrollo da forma a la variación, actuando antes de la selección (por ejemplo, ^[26] )
• una variedad de afirmaciones en la literatura sobre evolución molecular sobre efectos mutacionales sesgados (por ejemplo, sobre el uso de codones) que se atribuyen a una "presión de mutación" desigual o direccional ^[81] pero que no se explican de manera plausible como evolución por presión de mutación, lo que sugiere en cambio la necesidad para una teoría de los sesgos mutacionales en la introducción;
• la sugerencia que surgió del debate sobre paleobiología de la década de 1980 de que, en la expansión jerárquica de la causalidad evolutiva desde el nivel poblacional a múltiples niveles (es decir, poblaciones, especies, taxones superiores), la especiación es una fuente importante de sesgos de introducción en el nivel superior. taxones; ^[31]
• afirma que la evolución tiende a encontrar fenotipos sobrerrepresentados en el espacio genotípico, es decir, un efecto de "encontrabilidad" o "llegada de lo frecuente" ^[82] que puede reconocerse tanto en ciertos argumentos de la literatura sobre evolución molecular, por ejemplo, La explicación de King (1971) ^[83] para las frecuencias de aminoácidos, y de la literatura sobre autoorganización evolutiva , por ejemplo, los argumentos de Kauffman ^[84]

Aplicar teorías sobre las consecuencias de las tendencias variacionales para explicar los patrones evolutivos . La flecha verde representa cualquier teoría que pueda conectar tendencias variacionales con tendencias evolutivas, permitiéndonos explicar los patrones de la derecha apelando a los detalles de la izquierda.

El contexto para aplicar la teoría se ilustra en esta figura (derecha). A la izquierda hay detalles de mutación y desarrollo que son responsables de las tendencias en la generación de variación (varigénesis), es decir, tendencias previas a la selección o deriva. A la derecha se encuentran patrones evolutivos observables que posiblemente podrían explicarse por estas tendencias. La flecha verde es alguna teoría (la teoría de los sesgos de llegada o alguna teoría alternativa) que especifica las condiciones de una relación causa-efecto que vincula las tendencias variacionales con las tendencias evolutivas. Aplicar una teoría en este contexto es generar hipótesis o explicaciones evolutivas que apelen a los detalles internos de la mutación y el desarrollo (a la izquierda) para explicar los patrones evolutivos (a la derecha) a través de las condiciones de causalidad especificadas por la teoría. Por ejemplo, el comentario de Darwin de que las leyes de variación "no guardan relación" con las estructuras construidas por selección sugeriría que no existen condiciones bajo las cuales los detalles internos de la izquierda expliquen los patrones de la derecha. Todas las otras teorías sugieren que las tendencias variacionales pueden influir en la evolución bajo algunas condiciones. Por ejemplo, la teoría de la presión de mutación se aplica cuando las tasas de mutación son altas y no tienen oposición por selección, por lo que tiene una gama limitada de aplicaciones. La teoría de la genética cuantitativa evolutiva se puede aplicar de manera muy amplia a la evolución de caracteres cuantitativos, pero la teoría (tal como se desarrolló hasta ahora) no sugiere que los sesgos de mutación tendrán mucho impacto. ^{[85] [86] [87]} Por el contrario, la teoría del sesgo de llegada podría aplicarse ampliamente y permite un papel importante de las tendencias variacionales en la configuración de las tendencias evolutivas.

Llegada tardía y no evidencia

Aunque hoy parece intuitivamente obvio, la teoría no surgió formalmente hasta 2001; por ejemplo, como se señaló anteriormente, los genetistas de poblaciones no propusieron la teoría en la década de 1980 para responder a un desafío evo-devo que literalmente exigía reconocer sesgos en la introducción de variación. . Esta aparición tardía se ha atribuido a un "punto ciego" debido a múltiples factores, ^[15] incluida una tradición de argumentos verbales que minimizan el papel de la mutación, una tendencia a asociar la causalidad con procesos que cambian las frecuencias de las variantes en lugar de procesos que crean variantes y un argumento formal de la genética de poblaciones que no se extiende a la evolución a partir de nuevas mutaciones.

Específicamente, cuando Haldane ^[61] y Fisher ^[88]   preguntaron si las tendencias de mutación podrían influir en la evolución, enmarcaron esto como una cuestión de eficacia de la presión de mutación (a continuación), y concluyeron que, debido a que las tasas de mutación son bajas, la mutación es un factor débil. fuerza, sólo importante en el caso especial de tasas de mutación anormalmente altas sin oposición de la selección. Su concepción de la causalidad evolutiva se basó en la selección, que opera cambiando las frecuencias de los alelos disponibles, por lo que trataron la mutación recurrente de la misma manera. Su conclusión es correcta para el caso de la evolución a partir de la variación permanente.

De manera más general, en el pensamiento de la síntesis moderna, se suponía que la evolución se derivaba de un proceso a corto plazo de cambios en las frecuencias de los alelos disponibles. ^{[89] [90]} En este proceso, la mutación normalmente no es importante, excepto cuando la atención se centra en los alelos de baja frecuencia mantenidos por una presión de mutación nociva (ver Genética de poblaciones: Mutación ), por ejemplo, Edwards (1977) ^[91] abordó la genética de poblaciones teórica. sin considerar la mutación en absoluto; Lewontin (1974) ^[92] afirmó que "prácticamente no existe ninguna conclusión cualitativa o cuantitativa bruta sobre la estructura genética de las poblaciones en la teoría determinista que sea sensible a pequeños valores de migración, o ninguna que dependa de tasas de mutación" (p. 267). .

El argumento de las "presiones opuestas" de Haldane-Fisher fue utilizado repetidamente por pensadores destacados para rechazar el pensamiento estructuralista o internalista (ejemplos en ^[2] o el capítulo 6 de ^[15] ), por ejemplo, Fisher (1930) afirmó que “Todo el grupo de Las teorías que atribuyen a mecanismos fisiológicos hipotéticos que controlan la aparición de mutaciones el poder de dirigir el curso de la evolución deben dejarse de lado, una vez que se abandona la teoría de la mezcla de la herencia." Setenta años después, Gould (2002), citando a Fisher (1930). ), escribió que “Dado que la ortogénesis sólo puede operar cuando la presión de mutación se vuelve lo suficientemente alta como para actuar como un agente de cambio evolutivo, los datos empíricos sobre bajas tasas de mutación suenan como la sentencia de muerte del internalismo”. (pág. 510) ^[93] 

La teoría de las frecuencias genéticas cambiantes Este documento de política científica estadounidense de 2001 ^[94] define la evolución como frecuencias genéticas cambiantes e identifica las dos causas principales de la evolución como selección y deriva. Los modelos de fijación del origen representan una concepción diferente de la evolución en la que la introducción y la fijación (por selección o deriva) son los dos procesos causales principales. ^[19]

De esta manera, los argumentos de la genética de poblaciones se utilizaron para rechazar, en lugar de apoyar, afirmaciones especulativas sobre el papel de las tendencias variacionales. El error del argumento de Haldane-Fisher, señalado en ^[3] , es que trata la mutación sólo como una presión sobre las frecuencias de los alelos existentes, no como una causa del origen de nuevos alelos. Cuando los alelos relevantes para el resultado de la evolución están ausentes inicialmente, los sesgos en la introducción pueden imponer fuertes sesgos en el resultado. Por lo tanto, la aparición tardía de esta teoría arroja luz sobre cuán estrechamente estaba ligado el pensamiento de síntesis moderno al supuesto de variación permanente ^[95] y a la teoría de las fuerzas. ^[15] Estos compromisos continúan resonando en fuentes contemporáneas, por ejemplo, en un libro blanco estadounidense respaldado por SSE , SMBE , ASN , ESA y otras sociedades profesionales relevantes, Futuyma, et al (2001) ^[94] afirman, como un hecho, que La evolución está cambiando las frecuencias genéticas, identificando las principales causas de la "evolución" (así definida) como selección y deriva (figura).

Sin embargo, hacia finales del siglo XX, los teóricos comenzaron a observar que la dinámica a largo plazo depende de eventos de introducción mutacional que no están cubiertos por la teoría clásica. ^{[16] [18] [17]} En la literatura reciente, el supuesto de evolución a partir de la variación permanente rara vez se hace explícito, por ejemplo, ^[96] . ^[97] Más comúnmente, la evolución a partir de una variación permanente se presenta como una opción a considerar junto con la evolución a partir de nuevas mutaciones. ^{[98] [19] [99]}

Relevancia para los problemas contemporáneos

Un sesgo inducido por un mapa GP a través del efecto fenocopia

Paralelismo y previsibilidad . La aplicación de la teoría al paralelismo se aborda anteriormente. La tendencia a que determinados resultados se repitan en la evolución no es simplemente una función de selección, sino que también refleja sesgos en la introducción debido a la accesibilidad diferencial por mutación (o, en el caso de los fenotipos, por mutación y desarrollo alterado). Revisiones recientes sobre predicción ^{[52] [45]} aplican la teoría al papel de los sesgos de mutación en la contribución a la repetibilidad de la evolución.

"Dividir la responsabilidad causal de los patrones en mutación y selección" . En el caso de la dinámica de fijación del origen, las disposiciones evolutivas pueden atribuirse a una combinación de mutación y selección, y es posible, en principio, desenredar estas contribuciones, como en un análisis de los efectos regulatorios versus estructurales en la evolución ^[67] o patrones de reemplazo de aminoácidos en la evolución de proteínas. ^[50]

Evo-devo , mapas GP y capacidad de búsqueda . La aplicación de la teoría de los sesgos de llegada al desarrollo y los fenotipos está mediada por el concepto de mapa genotipo-fenotipo. A la derecha se muestra un ejemplo simple de un sesgo inducido por un mapa de GP. Un sistema en evolución se difunde de manera neutral dentro de la red genotípica de su fenotipo y ocasionalmente puede saltar a otro fenotipo. Desde la red inicial de genotipos que codifican el fenotipo P0, hay mutaciones que conducen a redes genotípicas para P1 y P2. Sin embargo, el número de mutaciones que conducen desde la red inicial a P2 es 4 veces mayor, lo que ilustra la idea de que, para un sistema genético de desarrollo determinado, algunos fenotipos son más accesibles desde el punto de vista mutacional. Esto no es lo mismo que un sesgo de mutación per se (una asimetría causada por los detalles de la mutagénesis), pero puede tener el mismo efecto en un modelo genético poblacional. ^[3] En este caso, si todas las mutaciones ocurren al mismo ritmo, la tasa total de introducción mutacional de P2 es 4 veces mayor que la de P1: este sesgo se puede asignar al modelo de Yampolsky-Stoltzfus y tendría las mismas implicaciones que un sesgo de mutación cuádruple.

Accesibilidad local diferencial y capacidad de búsqueda a largo plazo de redes de fenotipos en el espacio de genotipos. Redes conectadas para 3 fenotipos diferentes, lo que muestra que, desde P0, P2 es más accesible que P1. A largo plazo, lo que importa es que P0 tenga el doble de genotipos que P1 y P2 (según la figura 4 de Fontana 2002).

Para la evolución a corto plazo, lo que importa es la distribución de fenotipos inmediatamente accesibles por mutación. Sin embargo, en la evolución a largo plazo, se pueden esperar dos efectos diferentes que pueden explicarse en la figura de la derecha, después de la Fig. 4 de Fontana (2002). ^[56] Las redes muestran los genotipos que se asignan a 3 fenotipos diferentes, P0, P1 y P2. Con el tiempo, un sistema puede difundirse de forma neutral entre diferentes genotipos con los mismos fenotipos. Rara vez puede ocurrir un salto de un fenotipo a otro. A corto plazo, la evolución depende sólo de lo que es inmediatamente accesible desde un punto determinado del espacio genotípico. A mediano plazo, la evolución depende de la accesibilidad de redes de fenotipos alternativos, en relación con la red inicial, por ejemplo, comenzando con P0, P2 es dos veces más accesible que P1, aunque P1 y P2 tengan el mismo número de genotipos. A largo plazo, lo que importa es la total posibilidad de encontrar un fenotipo entre todos los demás fenotipos, lo cual (como primera aproximación) es una cuestión del número de genotipos (y más precisamente es una cuestión de la superficie total de la red). accesible a otros fenotipos de alta condición física). En este caso, P0 es más fácil de encontrar que P1 y P2 porque tiene el doble de genotipos. El sesgo variacional hacia fenotipos más numerosos se denomina "sesgo de fenotipo" por Dingle et al (2022) ^[82] (ver también ^[57] ).

Pliegues de ARN localizables (Fig. 2 de ^[82] ). La frecuencia de los pliegues en el espacio de secuencia se muestra como una función del rango de frecuencia, considerando varias longitudes de secuencia diferentes y niveles de agregación de pliegues. Los pliegues que se encuentran en la naturaleza están resaltados con círculos amarillos.

Este efecto de la capacidad de búsqueda es la base formal para los argumentos empíricos y teóricos en los estudios sobre la capacidad de búsqueda de motivos de redes reguladoras ^[58] o familias de pliegues de ARN. ^[82] En la figura de la derecha, Dingle, et al. (2022) ^[82] presentan evidencia de una sorprendente tendencia de que los pliegues de ARN más comunes en la naturaleza coincidan con los pliegues más ampliamente distribuidos en el espacio de secuencia.

Papel en los amplios llamamientos a la reforma

La teoría de los sesgos de llegada, propuesta en 2001, aparece en varios llamamientos posteriores a la reforma, en relación con la visión neodarwiniana de la Síntesis Moderna. Según Arthur , ^[46] es parte de un enfoque desarrollista de la evolución que enfatiza los efectos organizativos internos de la "reprogramación del desarrollo" sobre la variación. En un marco diferente, ^{[15] [2]} la eficacia de los sesgos de llegada socava el compromiso histórico de los teóricos de ver la evolución como un proceso de cambio de frecuencias genéticas en un acervo genético abundante, dominado por fuerzas de acción de masas, y es parte de un movimiento más amplio (que comenzó durante la revolución molecular) que se aleja del neodarwinismo de la Síntesis Moderna y avanza hacia una versión del mutacionismo basado en la genética de poblaciones. La teoría también ha sido invocada en la literatura de la Síntesis Evolutiva Extendida bajo el título de Sesgo del Desarrollo . ^[47]

Distinción de otras teorías de efectos mutacionales.

La teoría de los sesgos de llegada se centra en un tipo de causalidad genética poblacional que vincula los sesgos generativos intrínsecos que actúan antes de la selección con tendencias evolutivas predecibles. Se diferencia de otras ideas que carecen del mismo enfoque en la causalidad, en los sesgos intrínsecos o en el proceso de introducción.

Evolución por presión de mutación.

Evolución por presión de mutación . Una población de tamaño N = 20 (filas) se transforma a lo largo de 100 generaciones (columnas) mediante una mutación de rojo a azul (u = 0,025). Para simplificar, cada individuo tiene exactamente 1 descendencia (por lo tanto, la aptitud es la misma para el rojo y el azul). Simulaciones del evolvulator, una herramienta educativa en línea.

En fuentes clásicas, evolución por "presión de mutación" significa la transformación masiva de una población mediante conversión mutacional, como en Wilson y Bossert (1971, p. 42 ^{[100] [101]} ). La evaluación general de esta teoría, siguiendo a Haldane (1932) ^[102]   y Fisher (1930), ^[88] es que la evolución por presión de mutación es inverosímil porque requiere altas tasas de mutación sin oposición de la selección. Kimura argumentó de manera aún más pesimista que la transformación por presión de mutación tomaría tanto tiempo que puede ignorarse a efectos prácticos. ^[62] Sin embargo, trabajos empíricos y teóricos posteriores demostraron que la teoría puede ser valiosa en casos como la pérdida de un rasgo complejo codificado por muchos loci, por ejemplo, la pérdida de esporulación en poblaciones experimentales de B. subtilis , un caso en el que el La tasa de mutación por pérdida del rasgo se estimó como un valor inusualmente alto . ^[103] ${\displaystyle \mu =0.003}$

Por lo tanto, la teoría de la presión de la mutación y la teoría de los sesgos de llegada describen formas en que el proceso de mutación puede tener una influencia importante, pero se centran en diferentes modos de causalidad: influir en el proceso de fijación (presión de mutación) o en el proceso de introducción ( sesgo de llegada). La eficacia de las tendencias mutacionales a través de estos dos modos es completamente diferente; por ejemplo, sólo la teoría de la presión de la mutación se basa en altas tasas de mutación sin oposición de la selección.

Evolución a lo largo de líneas genéticas de menor resistencia.

La genética cuantitativa evolutiva, el cuerpo teórico que se centra en rasgos cuantitativos altamente poligénicos, hace una predicción particular sobre los efectos mutacionales que tiene cierto apoyo empírico. En la teoría estándar para un conjunto de rasgos cuantitativos, la variación permanente está representada por una matriz de varianzas y covarianzas, que depende (de manera compleja) de la entrada mutacional representada por una matriz. La divergencia fenotípica tenderá a alinearse (en el espacio fenotípico) con la dimensión de mayor variación, y este efecto predicho de variación permanente se ha observado repetidamente. ^{[104] [105]}    Este efecto (explicado con más detalle en Sesgo de desarrollo ) se denomina adaptación "a lo largo de líneas genéticas de menor resistencia" y podría reformularse (con la variación en un papel positivo) como adaptación a lo largo de líneas de combustible variacional máximo. Cuando la divergencia también se alinea con , esto sugiere que la variabilidad mutacional da forma a la divergencia, pero esta correlación circunstancial tiene otras interpretaciones y no se toma como evidencia determinante. ^[106] ${\displaystyle G}$ ${\displaystyle M}$ ${\displaystyle g_{max}}$ ${\displaystyle M}$

El uso del sesgo de mutación en el sentido de un efecto asimétrico sobre las medias de los rasgos no forma parte del marco estándar. Cuando el sesgo de mutación se incluye en modelos de un único rasgo cuantitativo bajo selección estabilizadora, el resultado es un pequeño desplazamiento del valor óptimo. ^{[87] [86]  [85]} 

Por tanto, los modelos de genética cuantitativa evolutiva se centran en un tipo diferente de problema, de modo que no existe una traducción simple entre (por ejemplo) los efectos de los sesgos en la introducción y los efectos de ellos. ${\displaystyle M}$

Contingencia mutacional

Las explicaciones evolutivas a menudo se han basado en un paradigma de "explicación del equilibrio" (cap. 5 de ^[36] ) en el que los resultados se explican apelando a lo que es selectivamente óptimo, sin tener en cuenta la historia o los detalles del proceso (como se explica en ^[38] ) Sin embargo, en las últimas décadas la atención se ha centrado en la idea de "contingencia", es decir, la idea de que el resultado de la evolución no puede explicarse como el punto final predecible o predefinido de un proceso determinista, sino que toma algún camino que no puede predecirse fácilmente. o sólo puede predecirse conociendo detalles de las condiciones iniciales y la dinámica posterior. La contingencia "mutacional" se refiere a casos en los que un evento de evolución se asocia distintivamente con una mutación particular, o un punto crítico mutacional, por ejemplo. ^[107] en el sentido de que el cambio evolutivo no habría ocurrido de la manera observada si la mutación distintiva no hubiera ocurrido de la manera inferida.

Esta noción difiere de la teoría de los sesgos en el proceso de introducción porque es un concepto explicativo (más que un mecanismo), aplicado en explicaciones idiográficas , es decir, que explican eventos únicos (eventos simbólicos), ^[108] La teoría de los sesgos en el proceso de introducción El proceso de introducción es una teoría de causalidad general: el resultado de aplicar con éxito la teoría es asignar, no una explicación simbólica, sino una explicación general como este patrón en el que ocurre con más frecuencia que la causada por un sesgo en la introducción debido a la mayor Posibilidad de conversión mutacional-evolutiva . ${\displaystyle A\rightarrow B}$ ${\displaystyle A\rightarrow C}$ ${\displaystyle A\rightarrow B}$

Limitaciones del desarrollo (sesgo de desarrollo)

El concepto de "restricción" es complicado. ^[109] Green y Jones (2016) ^[110] sostienen que los biólogos evolutivos lo utilizan como un concepto explicativo flexible en lugar de como una forma de referirse a una teoría causal específica, es decir, una restricción es un factor con cierta influencia limitante que la hace predictivo, incluso si la base causal de esta influencia no está clara.

Una noción simple de restricción del desarrollo es que algunas formas fenotípicas no se observan, debido a que son imposibles (o al menos muy difíciles) de generar durante el desarrollo ^[111]  , por ejemplo, ciempiés con un número par de segmentos con patas. ^[112] Es decir, la restricción es una explicación para la inexistencia de fenotipos basada en un efecto variacional (ausencia), dentro de un paradigma centrado en dar cuenta de los patrones de existencia de fenotipos.

Otras referencias a "restricción" implican diferencias graduadas en lugar de la diferencia absoluta entre formas posibles e imposibles, por ejemplo. ^[37] Mientras que la eficacia de los sesgos absolutos no requiere una teoría causal especial (porque una forma evolutivamente imposible es una forma evolutivamente imposible), la idea de sesgos graduados suscita cuestiones de causalidad, debido al conflicto con el clásico Haldane-Fisher " "presiones opuestas", que sostiene que las meras tendencias variacionales son ineficaces porque las tasas de mutación son pequeñas. El artículo fundamental sobre "limitaciones del desarrollo" de Maynard Smith, et al. (1985) ^[37] señalaron este problema sin proporcionar una solución. Los defensores de la "restricción" fueron criticados por no proporcionar un mecanismo. ^[38] Esta es la cuestión que Yampolsky y Stoltzfus ^[3] intentaron remediar.

Sin embargo, la teoría de los sesgos de llegada no puede relacionarse fácilmente con el concepto de "restricción" debido a que este último se utiliza ampliamente como sinónimo de "factor". En la literatura evo-devo , el término "restricción" se reemplaza cada vez más por referencias al sesgo del desarrollo . Sin embargo, el concepto de sesgo de desarrollo a menudo se asocia con alguna idea de variación facilitada o capacidad de evolución , mientras que la teoría de los sesgos de llegada trata sólo de las consecuencias genéticas de la población de los sesgos arbitrarios en la generación de variación.

Variación facilitada, capacidad de evolución y mutación dirigida.

La teoría de los sesgos de llegada no requiere ni implica variación facilitada o mutación dirigida y no es en sí misma una teoría de la evolución de la capacidad de evolución . Los modelos genéticos poblacionales utilizados para ilustrar la teoría, y los casos empíricos invocados en apoyo de la teoría, se centran en los efectos de diferentes formas de sesgo de mutación, donde el sesgo es siempre relativo a alguna dimensión distinta de la aptitud, por ejemplo, transición- sesgo de transversión, ^[72] sesgo CpG, ^[13] o la asimetría de dos rasgos con diferentes mutabilidades. ^[6] Es decir, la teoría no supone que los sesgos sean beneficiosos con respecto a la aptitud, y no propone que la mutación contribuya de alguna manera a la adaptación por separado del efecto de la selección (contra ^[113] ). De hecho, muchos modelos ilustran la eficacia de los sesgos de llegada centrándose en un caso en el que los resultados más favorecidos mutacionalmente no son las opciones más adecuadas, como en el modelo original de Yampolsky-Stoltzfus, donde una elección tiene una tasa de mutación más alta pero una aptitud menor. beneficio, y el otro tiene un beneficio de aptitud física mayor pero una tasa de mutación menor. La teoría no supone ni que los resultados favorecidos mutacionalmente sean más aptos ni que sean menos aptos.

Ver también

• Sesgo de desarrollo
• Evolubilidad
• Síntesis evolutiva extendida
• Sesgo de mutación
• Genética de poblaciones

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