Receptor de glucocorticoides

Receptor al que se unen el cortisol y otros glucocorticoides

El receptor de glucocorticoides ( GR o GCR ), también conocido como NR3C1 ( subfamilia 3 del receptor nuclear , grupo C, miembro 1), es el receptor al que se unen el cortisol y otros glucocorticoides .

El GR se expresa en casi todas las células del cuerpo y regula los genes que controlan el desarrollo , el metabolismo y la respuesta inmunitaria . Debido a que el gen del receptor se expresa en varias formas, tiene muchos efectos diferentes ( pleiotrópicos ) en diferentes partes del cuerpo.

Cuando los glucocorticoides se unen al GR, su mecanismo de acción principal es la regulación de la transcripción génica. ^{[5] [6]} El receptor no unido reside en el citosol de la célula. Una vez que el receptor se une al glucocorticoide, el complejo receptor-glucocorticoide puede tomar cualquiera de dos caminos. El complejo GR activado regula positivamente la expresión de proteínas antiinflamatorias en el núcleo o reprime la expresión de proteínas proinflamatorias en el citosol (al evitar la translocación de otros factores de transcripción del citosol al núcleo).

En los humanos, la proteína GR está codificada por el gen NR3C1 , que se encuentra en el cromosoma 5 (5q31). ^{[7] [8]}

Estructura

Al igual que otros receptores de esteroides , ^[9] el receptor de glucocorticoides tiene una estructura modular ^[10] y contiene los siguientes dominios (etiquetados A - F ):

• A/B - Dominio regulador N-terminal
• C - Dominio de unión al ADN (DBD)
• D - región de la bisagra
• E - dominio de unión al ligando (LBD)
• F - Dominio C-terminal

Unión y respuesta del ligando

En ausencia de hormona, el receptor de glucocorticoides (GR) reside en el citosol en complejo con una variedad de proteínas, incluyendo la proteína de choque térmico 90 ( hsp90 ), la proteína de choque térmico 70 ( hsp70 ) y la proteína FKBP4 ( proteína de unión a FK506 4). ^[11] La hormona glucocorticoide endógena cortisol se difunde a través de la membrana celular hacia el citoplasma y se une al receptor de glucocorticoides (GR) dando como resultado la liberación de las proteínas de choque térmico. La forma activada resultante GR tiene dos mecanismos de acción principales, transactivación y transrepresión, ^{[12] [13]} descritos a continuación.

Transactivación

Un mecanismo de acción directo implica la homodimerización del receptor, la translocación a través del transporte activo al núcleo y la unión a elementos de respuesta específicos del ADN que activan la transcripción génica . Este mecanismo de acción se denomina transactivación . La respuesta biológica depende del tipo de célula. ^{[ cita requerida ]}

Transrepresión

En ausencia de GR activado, otros factores de transcripción como NF-κB o AP-1 son capaces de transactivar genes diana. ^[14] Sin embargo, el GR activado puede formar complejos con estos otros factores de transcripción y evitar que se unan a sus genes diana y, por lo tanto, reprimir la expresión de genes que normalmente están regulados positivamente por NF-κB o AP-1. Este mecanismo de acción indirecto se conoce como transrepresión . ^{[ cita requerida ]} La transrepresión de GR a través de NF-κB y AP-1 está restringida solo a ciertos tipos de células y no se considera el mecanismo universal para la represión de IκBα. ^{[15] [16]}

Importancia clínica

La GR es anormal en la resistencia familiar a los glucocorticoides . ^[17]

En las estructuras del sistema nervioso central , el receptor de glucocorticoides está ganando interés como un nuevo representante de la integración neuroendocrina , funcionando como un componente principal de la influencia endocrina - específicamente la respuesta al estrés - sobre el cerebro. El receptor ahora está implicado en las adaptaciones tanto a corto como a largo plazo observadas en respuesta a los factores estresantes y puede ser fundamental para la comprensión de los trastornos psicológicos, incluidos algunos o todos los subtipos de depresión y trastorno de estrés postraumático ( TEPT ). ^[18] De hecho, observaciones de larga data como las desregulaciones del estado de ánimo típicas de la enfermedad de Cushing demuestran el papel de los corticosteroides en la regulación del estado psicológico; avances recientes han demostrado interacciones con la noradrenalina y la serotonina a nivel neuronal. ^{[19] [20]}

En la preeclampsia (un trastorno hipertensivo que se presenta con frecuencia en mujeres embarazadas), el nivel de una secuencia de microARN que posiblemente tenga como objetivo esta proteína está elevado en la sangre de la madre. En cambio, la placenta eleva el nivel de exosomas que contienen este microARN, lo que puede provocar la inhibición de la traducción de la molécula. La importancia clínica de esta información aún no se ha aclarado. ^[21]

Agonistas y antagonistas

La dexametasona y otros corticosteroides son agonistas , mientras que la mifepristona y el ketoconazol son antagonistas del GR. Los esteroides anabólicos también impiden que el cortisol se una al receptor de glucocorticoides.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de glucocorticoides interactúa con:

• BOLSA1 , ^{[22] [23]}
• CEBPB , ^[24]
• CREBBP , ^[25]
• DAP3 , ^[26]
• DAXX , ^[27]
• HSP90AA1 , ^{[26] [28] [29] [30] [31] [32] [33]}
• HNRPU , ^[34]
• MED1 , ^{[35] [36]}
• MED14 , ^[36]
• Receptor de mineralocorticoides , ^[37]
• NRIP1 , ^{[35] [38] [39]}
• NCOR1 , ^{[40] [41]}
• NCOA1 , ^{[35] [42]}
• NCOA2 , ^{[35] [43]}
• NCOA3 , ^{[35] [44]}
• POU2F1 , ^{[45] [46]}
• RANBP9 , ^[47]
• RELA , ^{[47] [48] [49]}
• SMAD3 , ^{[50] [51]}
• SMARCD1 , ^[44]
• SMARCA4 ^{[44] [52]}
• STAT3 , ^{[53] [54]}
• STAT5B , ^[55]
• Tiorredoxina , ^[56]
• TRIM28 , ^[57] y
• Jehová . ^[58]

Véase también

• Receptor de glucocorticoides de membrana
• Agonista selectivo del receptor de glucocorticoides (SEGRA)

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Base de datos de referencia de proteínas humanas Archivado el 1 de marzo de 2006 en Wayback Machine
• Receptores de glucocorticoides+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• FactorBook GR
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04150 (Receptor de glucocorticoides) en el PDBe-KB .