El mosaicismo o mosaicismo genético es una condición en la que un organismo multicelular posee más de una línea genética como resultado de una mutación genética . [1] [2] Esto significa que varias líneas genéticas resultaron de un solo óvulo fertilizado . El mosaicismo es una de las varias causas posibles del quimerismo , en el que un solo organismo está compuesto de células con más de un genotipo distinto .
El mosaicismo genético puede ser resultado de muchos mecanismos diferentes, entre ellos la no disyunción cromosómica , el retraso de la anafase y la endorreplicación . [3] El retraso de la anafase es la forma más común por la que surge el mosaicismo en el embrión preimplantacional. [3] El mosaicismo también puede ser resultado de una mutación en una célula durante el desarrollo , en cuyo caso la mutación se transmitirá solo a sus células hijas (y estará presente solo en ciertas células adultas). [4] El mosaicismo somático generalmente no es hereditario ya que no suele afectar a las células germinales. [2]
En 1929, Alfred Sturtevant estudió el mosaicismo en Drosophila , un género de mosca de la fruta. [5] Muller en 1930 demostró que el mosaicismo en Drosophila siempre está asociado a reordenamientos cromosómicos y Schultz en 1936 demostró que en todos los casos estudiados estos reordenamientos estaban asociados a regiones inertes heterocromáticas , se propusieron varias hipótesis sobre la naturaleza de dicho mosaicismo. Una hipótesis suponía que el mosaicismo aparece como resultado de una rotura y pérdida de segmentos cromosómicos. Curt Stern en 1935 supuso que los cambios estructurales en los cromosomas se producían como resultado del entrecruzamiento somático , a raíz del cual se producen mutaciones o pequeños reordenamientos cromosómicos en las células somáticas. Así la región inerte provoca un aumento de la frecuencia de mutaciones o pequeños reordenamientos cromosómicos en segmentos activos adyacentes a las regiones inertes. [6]
En la década de 1930, Stern demostró que la recombinación genética , normal en la meiosis , también puede tener lugar en la mitosis . [7] [8] Cuando lo hace, da como resultado mosaicos somáticos (corporales). Estos organismos contienen dos o más tipos de tejido genéticamente distintos. [9] El término mosaicismo somático fue utilizado por CW Cotterman en 1956 en su artículo seminal sobre la variación antigénica . [10]
En 1944, Belgovskii propuso que el mosaicismo no podía explicar ciertas expresiones en mosaico causadas por reordenamientos cromosómicos que involucraban regiones inertes heterocromáticas. El debilitamiento asociado de la actividad bioquímica condujo a lo que él llamó una quimera genética . [6]
El mosaicismo de la línea germinal o gonadal es una forma particular de mosaicismo en el que algunos gametos (es decir, espermatozoides u ovocitos) presentan una mutación, pero el resto son normales. [11] [12] La causa suele ser una mutación que se produjo en una célula madre temprana que dio origen a todos o parte de los gametos.
El mosaicismo somático (también conocido como mosaicismo clonal) se produce cuando las células somáticas del cuerpo son de más de un genotipo. En los mosaicos más comunes, surgen diferentes genotipos a partir de un único óvulo fecundado, debido a errores mitóticos en las primeras o posteriores divisiones.
La mutación somática que conduce al mosaicismo es frecuente en las etapas iniciales y finales de la vida humana. [10] Los mosaicos somáticos son comunes en la embriogénesis debido a la retrotransposición del elemento nuclear intercalado largo 1 (LINE-1 o L1) y los elementos transponibles Alu . [10] En el desarrollo temprano, el ADN de tipos de células indiferenciadas puede ser más susceptible a la invasión de elementos móviles debido a regiones largas y no metiladas en el genoma. [10] Además, la acumulación de errores de copia de ADN y daños a lo largo de la vida conducen a una mayor incidencia de tejidos en mosaico en humanos que envejecen. Como la longevidad ha aumentado drásticamente durante el último siglo, es posible que el genoma humano no haya tenido tiempo de adaptarse a los efectos acumulativos de la mutagénesis . [10] Por lo tanto, la investigación del cáncer ha demostrado que las mutaciones somáticas están cada vez más presentes a lo largo de la vida y son responsables de la mayoría de las leucemias , linfomas y tumores sólidos. [13]
La forma más común de mosaicismo que se detecta mediante diagnóstico prenatal son las trisomías . Aunque la mayoría de las formas de trisomía se deben a problemas en la meiosis y afectan a todas las células del organismo, se dan algunos casos en los que la trisomía se produce solo en una selección de células. Esto puede deberse a un evento de no disyunción en una mitosis temprana, lo que da como resultado la pérdida de un cromosoma de algunas células trisómicas. [14] Generalmente, esto conduce a un fenotipo más leve que en pacientes sin mosaico con el mismo trastorno.
En casos raros, las condiciones intersexuales pueden ser causadas por mosaicismo donde algunas células en el cuerpo tienen cromosomas XX y otras XY ( 46, XX/XY ). [15] [16] En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , donde una mosca que posee dos cromosomas X es una hembra y una mosca que posee un solo cromosoma X es un macho estéril, una pérdida de un cromosoma X temprano en el desarrollo embrionario puede resultar en mosaicos sexuales o ginandromorfos . [5] [17] Del mismo modo, una pérdida del cromosoma Y puede resultar en machos mosaicos XY/X. [18]
Un ejemplo de esto es una de las formas más leves del síndrome de Klinefelter , llamada mosaico 46,XY/47,XXY, en el que algunas células del paciente contienen cromosomas XY y otras, cromosomas XXY. La anotación 46/47 indica que las células XY tienen la cantidad normal de 46 cromosomas en total, y las células XXY tienen un total de 47 cromosomas.
Las monosomías también pueden presentarse con alguna forma de mosaicismo. La única monosomía completa no letal que se presenta en humanos es la que causa el síndrome de Turner . Alrededor del 30% de los casos de síndrome de Turner presentan mosaicismo, mientras que la monosomía completa (45, X) se presenta en alrededor del 50-60% de los casos.
Sin embargo, el mosaicismo no tiene por qué ser necesariamente perjudicial. El mosaicismo somático revertiente es un evento de recombinación poco común con una corrección espontánea de un alelo mutante patógeno. [19] En el mosaicismo revertiente, el tejido sano formado por la recombinación mitótica puede superar en competencia a las células mutantes circundantes originales en tejidos como la sangre y los epitelios que se regeneran a menudo. [ 19] En el trastorno de la piel llamado ictiosis con confeti , las manchas cutáneas normales aparecen temprano en la vida y aumentan en número y tamaño con el tiempo. [19]
Otros factores endógenos también pueden conducir al mosaicismo, incluidos los elementos móviles , el deslizamiento de la ADN polimerasa y la segregación cromosómica desequilibrada . [10] Los factores exógenos incluyen la nicotina y la radiación UV . [10] Se han creado mosaicos somáticos en Drosophila utilizando un tratamiento con rayos X y el uso de irradiación para inducir mutaciones somáticas ha sido una técnica útil en el estudio de la genética. [20]
El verdadero mosaicismo no debe confundirse con el fenómeno de la inactivación del cromosoma X , en el que todas las células de un organismo tienen el mismo genotipo, pero se expresa una copia diferente del cromosoma X en diferentes células. Este último es el caso de los mamíferos hembras normales (XX), aunque no siempre es visible a partir del fenotipo (como ocurre en los gatos calicó ). Sin embargo, es probable que todos los organismos multicelulares sean mosaicos somáticos hasta cierto punto. [21]
El mosaicismo gonosómico es un tipo de mosaicismo somático que se produce muy temprano en el desarrollo de los organismos y, por lo tanto, está presente tanto en las células germinales como en las somáticas. [1] [22] El mosaicismo somático no suele ser hereditario, ya que no suele afectar a las células germinales. En el caso del mosaicismo gonosómico, los organismos tienen el potencial de transmitir la alteración genética, incluso a la descendencia potencial, porque el alelo alterado está presente tanto en las células somáticas como en las germinales. [22]
Un tipo frecuente de mosaicismo genómico neuronal es la variación del número de copias . Se ha sugerido que las posibles fuentes de dicha variación son las reparaciones incorrectas del daño del ADN y la recombinación somática . [23]
Un mecanismo básico que puede producir tejido en mosaico es la recombinación mitótica o cruce somático . Fue descubierto por primera vez por Curt Stern en Drosophila en 1936. La cantidad de tejido en mosaico depende de en qué parte del árbol de división celular se produce el intercambio. Un carácter fenotípico llamado "punto gemelo" observado en Drosophila es el resultado de la recombinación mitótica. Sin embargo, también depende del estado alélico de los genes que experimentan la recombinación. El punto gemelo se produce solo si los genes heterocigotos están unidos en repulsión, es decir, la fase trans. La recombinación debe producirse entre los centrómeros del gen adyacente. Esto da una apariencia de manchas amarillas en el fondo de tipo salvaje en Drosophila . Otro ejemplo de recombinación mitótica es el síndrome de Bloom, que se produce debido a la mutación en el gen blm . La proteína BLM resultante es defectuosa. El defecto en RecQ, una helicasa, facilita el desenrollado defectuoso del ADN durante la replicación, por lo que se asocia con la aparición de esta enfermedad. [24] [25]
Los mosaicos genéticos son una herramienta particularmente poderosa cuando se utilizan en la mosca de la fruta , que es objeto de estudios frecuentes y en la que cepas especialmente seleccionadas pierden con frecuencia un cromosoma X [17] o un cromosoma Y [18] en una de las primeras divisiones celulares embrionarias. Estos mosaicos pueden utilizarse para analizar aspectos como el comportamiento de cortejo [17] y la atracción sexual femenina [26] .
Más recientemente, el uso de un transgén incorporado al genoma de Drosophila ha hecho que el sistema sea mucho más flexible. La recombinasa flip (o FLP ) es un gen de la levadura Saccharomyces cerevisiae , comúnmente estudiada , que reconoce los sitios "diana de la recombinasa flip" (FRT), que son secuencias cortas de ADN, e induce la recombinación entre ellos. Los sitios FRT se han insertado transgénicamente cerca del centrómero de cada brazo cromosómico de D. melanogaster . El gen FLP puede entonces inducirse selectivamente, comúnmente utilizando el promotor de choque térmico o el sistema GAL4/UAS . Los clones resultantes pueden identificarse de forma negativa o positiva.
En los clones marcados negativamente, la mosca es transheterocigota para un gen que codifica un marcador visible (comúnmente la proteína fluorescente verde ) y un alelo de un gen que se va a estudiar (ambos en cromosomas que tienen sitios FRT). Después de la inducción de la expresión de FLP , las células que experimentan la recombinación tendrán progenie homocigota para el marcador o el alelo que se está estudiando. Por lo tanto, las células que no portan el marcador (que son oscuras) pueden identificarse como portadoras de una mutación.
El uso de clones marcados negativamente es a veces inconveniente, especialmente cuando se generan parches muy pequeños de células, donde ver un punto oscuro sobre un fondo brillante es más difícil que un punto brillante sobre un fondo oscuro. La creación de clones marcados positivamente es posible utilizando el llamado sistema MARCM ("análisis de mosaico con un marcador celular reprimible", desarrollado por Liqun Luo , profesor de la Universidad de Stanford , y su estudiante postdoctoral Tzumin Lee, que ahora dirige un grupo en Janelia Farm Research Campus . Este sistema se basa en el sistema GAL4/UAS, que se utiliza para expresar GFP en células específicas. Sin embargo, se utiliza un gen GAL80 expresado globalmente para reprimir la acción de GAL4, impidiendo la expresión de GFP. En lugar de utilizar GFP para marcar el cromosoma de tipo salvaje como se indicó anteriormente, GAL80 cumple este propósito, de modo que cuando se elimina por recombinación mitótica , se permite que GAL4 funcione y GFP se activa. Esto da como resultado que las células de interés se marquen de forma brillante en un fondo oscuro. [27]