El linfoma de derrame primario (PEL) se clasifica como un linfoma difuso de células B grandes . Es una neoplasia maligna rara de células plasmablásticas que se presenta en individuos infectados con el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (es decir, KSHV/HHV8). Los plasmablastos son células plasmáticas inmaduras , es decir, linfocitos del tipo de célula B que se han diferenciado en plasmablastos pero que debido a su naturaleza maligna no se diferencian en células plasmáticas maduras sino que proliferan excesivamente y, por lo tanto, causan una enfermedad potencialmente mortal. [1] En el PEL, las células plasmablastoides proliferantes comúnmente se acumulan dentro de las cavidades corporales para producir derrames (es decir, acumulaciones de líquido), principalmente en las cavidades pleural , pericárdica o peritoneal , sin formar una masa tumoral contigua. [2] En casos raros de estas formas cavitarias de PEL, los derrames se desarrollan en las articulaciones , el espacio epidural que rodea el cerebro y la médula espinal , y debajo de la cápsula (es decir, fibras de colágeno estrechamente tejidas ) que se forma alrededor de los implantes mamarios . [1] Con menos frecuencia, los individuos presentan linfomas de derrame primario extracavitarios, es decir, masas tumorales sólidas no acompañadas de derrames. [3] Los tumores extracavitarios pueden desarrollarse en ganglios linfáticos , huesos, médula ósea , tracto gastrointestinal , piel, bazo , hígado, pulmones, sistema nervioso central , testículos, senos paranasales , músculo y, raramente, dentro de la vasculatura y los senos de los ganglios linfáticos . [1] Sin embargo, a medida que progresa su enfermedad, los individuos con la forma clásica de derrame de PEL pueden desarrollar tumores extracavitarios y los individuos con PEL extracavitario pueden desarrollar derrames cavitarios. [4]
La PEL se presenta típicamente en individuos inmunocomprometidos , es decir, individuos cuyo sistema inmunológico está debilitado y por lo tanto menos capaz de combatir agentes infecciosos y cánceres. Este debilitamiento se atribuye a la infección por KSHV/HHV8 que comúnmente es promovida aún más por la infección concurrente por el virus de la inmunodeficiencia humana (es decir, VIH), trasplante de órganos previo , [4] la disminución de la inmunidad que se desarrolla con el envejecimiento, [1] y/o cirrosis del hígado debido al virus de la hepatitis B o C. [5] Las células plasmocitoides en PEL también están comúnmente infectadas con el virus de Epstein-Barr (es decir, EBV). EBV es una causa conocida de varias enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr , incluidos varios linfomas de células B. Sin embargo, el papel de este virus en el desarrollo de PEL no está claro, [4] aunque algunos estudios sugieren que la infección por EBV coopera con la infección por KSHV/HHV8 para promover el desarrollo y/o progresión de esta enfermedad. [3]
Formalmente, la Organización Mundial de la Salud define el PEL en 2016 como un linfoma de células B grandes con KSHV/HHV8 positivo [6] y provocado por KSHV/HHV8. Este linfoma también pertenece a un grupo de neoplasias linfoides con diferenciación plasmablástica que involucran plasmablastos malignos pero difieren del PEL en los tipos de tejidos donde se acumulan, las anomalías genéticas que portan y/o las condiciones predisponentes involucradas en su desarrollo. [1] Más del 50, 30 y 60% de todos los casos de PEL, respectivamente, se desarrollan en individuos que ya tienen sarcoma de Kaposi positivo para KSHV/HHV8 , enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al virus del herpes humano 8 [ 7] y/o (especialmente en individuos VIH positivos) evidencia de portar plasmablastos infectados por EBV. [2]
El linfoma de derrame primario es un cáncer extremadamente agresivo que es altamente resistente a varios tratamientos de quimioterapia . Tiene un tiempo de supervivencia medio de ~5 meses, [8] con tasas de supervivencia general a 1, 3 y 5 años de solo 30, 18 y 17%, respectivamente. En muchos casos, sin embargo, esta alta mortalidad refleja, al menos en parte, la letalidad de sus enfermedades predisponentes subyacentes, en particular el VIH/SIDA en individuos infectados por VIH. Nuevas estrategias de tratamiento, incluidas las dirigidas a sus enfermedades predisponentes subyacentes, pueden mejorar el pronóstico del LEP. [9]
Las personas diagnosticadas con PEL con mayor frecuencia (>33% de todos los casos) presentan una enfermedad avanzada en estadio III o IV . [5] Son predominantemente hombres con una edad media de 42 años si están infectados con VIH y 73 años si no están infectados. Entre un tercio y la mitad de estos individuos tienen antecedentes de sarcoma de Kaposi , con menor frecuencia de enfermedad de Castleman multicéntrica y/o raramente de inmunodeficiencia debido a trasplante de órganos, hepatitis complicada con cirrosis causada por infección viral de hepatitis B o C, o de edad avanzada. La PEL que se presenta en ancianos generalmente ocurre en individuos negativos al VEB que residen en la región mediterránea . Las personas con la forma cavitaria de PEL presentan síntomas debido a derrames en la cavidad pleural (p. ej., dificultad para respirar), pericardio (p. ej., dolor/malestar en el pecho, hipotensión , dificultad para respirar), cavidad peritoneal (p. ej., hinchazón abdominal) o, con mucha menos frecuencia, articulaciones (p. ej., hinchazón), el espacio epidural (p. ej., síntomas del sistema nervioso central ) o implantes mamarios (p. ej., hinchazón/dolor/malformación mamaria). Si bien la mayoría de los casos de PEL clásica involucran un sitio cavitario, algunas personas presentan dos o más sitios de afectación cavitaria. [4] Las personas con PEL extracavitaria presentan lesiones en el pulmón, el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal [4] y/o los ganglios linfáticos . [5] Las lesiones del tracto gastrointestinal a menudo se presentan como múltiples pólipos linfoides en el intestino grueso. [1] En el momento del diagnóstico, más del 50% de las personas afectadas por PEL cavitaria o extracavitaria tienen o informan antecedentes de síntomas B (es decir, fiebre, pérdida de peso, sudor nocturno ). [7] Los exámenes de laboratorio en todos los casos de PEL a menudo muestran anemia, niveles bajos de plaquetas en sangre , niveles séricos altos de IL6 y niveles altos de KSHV/HHV8 circulante. [8]
La PEL se desarrolla en pacientes que tienen enfermedades predisponentes que reducen la capacidad del sistema inmunológico para atacar células precancerosas y cancerosas. Inicialmente, los virus KSHV/HHV8 infectan plasmablastos para establecer un estado de latencia en el que los virus expresan genes promotores de malignidad (ver genes KSHV/HHV8 ). Los productos de estos genes virales incluyen: 1) LANA -1, que inhibe la proteína p53 de las células huésped, reduciendo así la respuesta de apoptosis (es decir, muerte celular programada ) de estas células a la lesión, y también inhibe la actividad de la proteína de retinoblastoma de las células huésped, aumentando así la proliferación de estas células; 2) vcylin, un análogo de la ciclina de la célula huésped , que se une a RB para aumentar la proliferación de estas células; 3) vFLIP, que inhibe la apoptosis de la célula huésped y activa la vía de señalización NF-κB de estas células para prolongar su supervivencia; 4) varias isoformas proteicas de la kaposina que estimulan a las células huésped a liberar citocinas (por ejemplo, GM-CSF e IL-6 ) que actúan sobre estas células para estimular su crecimiento; [4] 5) vIL6, un análogo viral de la IL-6 de las células huésped que, aunque no se expresa a menudo, [8] induce a estas células a producir VEGF , una citocina que retroalimenta a estas células para inhibir su apoptosis y aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos cercanos, promoviendo así la formación de derrames; [10] 6) proteína K1 que promueve la malignidad de las células huésped; 7) proteína receptora acoplada a proteína G que promueve la proliferación y supervivencia de las células huésped; y 8) varios microARN virales que promueven la proliferación de las células huésped, inhiben la apoptosis de estas células y estimulan la vascularización de los vasos sanguíneos pequeños cercanos para promover derrames. [9] Si bien el VIH/SIDA se asocia con una amplia gama de cánceres, incluidos aquellos que afectan a las células B, como el linfoma plasmablástico , el desarrollo de estos cánceres se atribuye comúnmente a la coinfección con virus oncogénicos (por ejemplo, KSHV/HHV8, EBV): el papel directo del VIH/SIDA en la promoción de PEL no está claro. [11] Finalmente, algunos estudios sugieren que EBV coopera con KSHV/HHV8 para causar PEL, tal vez al mejorar la capacidad de KSHV/HHV8 para establecer su fase de latencia promaligna en las células infectadas. [3]
Como resultado probable de su proliferación excesiva, supervivencia prolongada y capacidad para evitar el ataque de un sistema inmunológico debilitado , las células malignas en PEL exhiben un alto grado de inestabilidad genómica , es decir, alteraciones en la estructura y/o expresión de su material genético que están asociadas con el desarrollo y/o progresión de PEL. Estas alteraciones incluyen mutaciones (es decir, cambios en las secuencias de ácidos nucleicos ), reordenamientos cromosómicos (es decir, deleciones , duplicaciones , inversiones , translocaciones ), aneuploidía (es decir, aumentos o disminuciones en el número de cromosomas) y la expresión anormal de genes que pueden o no ser resultado de los cambios genéticos estructurales precedentes. Los ejemplos potencialmente importantes incluyen: 1) sobreexpresión del gen APOBEC3B cuyo producto proteico (denominado "probable enzima de edición de ADN dC->dU APOBEC-3B") contribuye a la regulación del crecimiento celular; 2) mutaciones sin sentido en el gen IRAK1 que causa la sobreactivación de su proteína producto, la quinasa asociada al receptor de interleucina-1 1, y por lo tanto la sobreactivación de la vía de señalización NF-κB que regula la proliferación y supervivencia celular; [4] 3) sobreexpresión del gen AQP3 cuyo producto proteico, la acuaporina 3 , es un canal de agua que cuando se sobreexpresa se cree que promueve la progresión y propagación de varios tipos de cánceres; [12] 4) sobreexpresión del gen del ligando 1 de la glicoproteína P-selectina cuyo producto proteico promueve la unión de las células al endotelio vascular; 5) sobreexpresión del gen MUC1 cuyo producto, la Mucina 1, proteína asociada a la superficie celular, se une con P53 para inhibir la muerte celular e interactúa con la beta-catenina para promover la invasividad tisular de las células cancerosas; y 6) sobreexpresión del gen MYC , cuyo producto, c-Myc, es el protooncogén MYC causante de cáncer, aunque esta sobreexpresión, a diferencia de la sobreexpresión de c-Myc que ocurre en otros linfomas de células B, normalmente no está asociada a anomalías estructurales en su gen [4] sino que suele sobreexpresarse debido a la acción de la proteína LANA-1 producida por KSHV/HHV8. [2]La identificación de estos cambios en muestras de tejido puede ayudar a realizar el diagnóstico de PEL. [4]
En los casos cavitarios clásicos, el diagnóstico de PEL puede sospecharse basándose en su presentación como derrames en una o más cavidades corporales en individuos con antecedentes de las inmunodeficiencias citadas anteriormente. El diagnóstico se apoya en el examen microscópico de frotis citológicos tomados de estos derrames. Estos frotis suelen mostrar plasmoblastos y, en algunos casos, otras células malignas que tienen la morfología de células anaplásicas (es decir, células pleomórficas grandes ) o las células de Reed-Sternberg asociadas con la enfermedad de Hodgkin . [1] Como se detecta mediante métodos de inmunotinción , las células malignas suelen expresar proteínas marcadoras moleculares como CD45 (que no se expresa en células plasmáticas maduras), así como proteínas de activación y marcadoras de células plasmáticas como CD30 , MUC1 , CD38 , sindecano 1 e IRF4/MUM1 ; no expresan proteínas marcadoras moleculares de células B como PAX5 , CD19 , CD29 o CD79a . Las células también pueden expresar muchas de las anomalías genéticas estructurales y no estructurales citadas en la sección de Fisiopatología. [1] Por definición, los individuos con PEL están infectados por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (HHV-8 o KSHV/HHV8) [13] [14] y, por lo tanto, evidencian células malignas que expresan productos de este virus como LANA1. [1] En la mayoría de los casos, estos individuos también están infectados con EBV [15] y, por lo tanto, evidencian células malignas que expresan productos de este virus como el ARN nuclear EBER1/2. [1] Los casos asociados con VIH/SIDA dan positivo para anticuerpos dirigidos contra este virus. [1] (La PEL ocurre en ausencia de HHV-8 y VIH, aunque esto es raro. [16] ) Los individuos con PEL que está asociada con cirrosis debido a hepatitis evidencian pruebas séricas positivas para el antígeno del virus de la hepatitis B ( HBsAg ) o una de las diversas pruebas para el antígeno de la hepatitis C. [ 5] La PEL extracavitaria se diagnostica basándose en hallazgos de que sus lesiones de masa contienen los mismos tipos o tipos muy similares de células malignas y el mismo conjunto de hallazgos sanguíneos y séricos que los que se encuentran en la PEL cavitaria. [3]
Algunos investigadores han descrito el linfoma de efusión, negativo para KSHV/HHV8 (también denominado LEP de tipo II). Estos casos se parecen mucho al LEP de tipo I, pero la Organización Mundial de la Salud (2017) aún no los ha definido. En comparación con el LEP de tipo I, el LEP de tipo II se presenta con mayor frecuencia en personas mayores, se asocia con menor frecuencia al VEB y afecta con mayor frecuencia a personas que no presentan evidencia de inmunodepresión. [1] Es decir, la mayoría de los casos de LEP negativos para HHV-8 no presentan evidencia de un agente causal potencial del LEP, como el VIH, el VEB, el VHC o una inmunodeficiencia iatrogénica, excepto en la vejez y, en el 20% al 40% de los casos, la presencia de infección por el virus de la hepatitis C. [17] La PEL tipo II también tiende a involucrar plasmoblastos malignos, células anaplásicas y/o células similares a Reed-Sternberg que tienen patrones de expresión algo diferentes de marcadores proteicos (p. ej., las células malignas en la PEL tipo II expresan frecuentemente CD20 pero a menudo no expresan CD30) y anomalías genéticas (p. ej., las células malignas en la PEL tipo II evidencian más comúnmente reordenamientos en sus genes Myc, BCL2 y BCL6 ) que las células malignas en la PEL tipo I. La respuesta al tratamiento y el pronóstico de la PEL tipo II son malos [1] pero pueden ser algo mejores que la capacidad de respuesta al tratamiento y el pronóstico de la PEL tipo I. [17] Un factor que parece mejorar el tratamiento de la PEL tipo II es la adición de rituximab (un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células portadoras de CD20 y que las destruye) a los regímenes de quimioterapia intensiva utilizados para tratar la PEL tipo I: las células malignas en la PEL tipo II expresan comúnmente CD20, mientras que las células malignas en la PEL tipo I rara vez expresan este marcador de superficie celular. Sin embargo, hay varios casos de EBL KSHV/HHV8-negativos que presentaron derrames pericárdicos sin evidencia de enfermedad más extensa que han experimentado respuestas completas y pronósticos favorables sin quimioterapia u otro tratamiento contra el cáncer (incluido rituximab) después del simple drenaje del derrame. Estos casos sugieren que, además de la presencia de células malignas portadoras de CD20 sensibles al rituximab, la PEL tipo II puede ser una enfermedad menos grave que la PEL tipo I, al menos en ciertos casos. [17]
El PEL es generalmente resistente a los fármacos de quimioterapia contra el cáncer que son activos contra otros linfomas de células B y, por lo tanto, conlleva un mal pronóstico. [18] Las tasas de supervivencia media general y a 1 año en una serie de 28 pacientes tratados con quimioterapia para PEL fueron de 6,2 meses y 39,3 %, respectivamente. En este estudio, la tasa de respuesta completa (presumiblemente temporal) a un régimen quimioterapéutico CHOP estándar (es decir, ciclofosfamida, doxorrubicina , vincristina y prednisona ) fue solo del 10 %, mientras que un régimen de quimioterapia CHO más intensivo que incluía metotrexato en dosis altas y bleomicina logró una tasa de respuesta completa (presumiblemente temporal) del 70 %. Un segundo estudio que utilizó regímenes similares a CHOP o uno de estos regímenes más metotrexato también produjo mejores resultados con los últimos regímenes: las tasas de supervivencia a 5 años para los regímenes similares a CHOP y similares a CHOP más metotrexato fueron del 34,4% y el 45,7%, respectivamente. [4] Una revisión de 105 casos de PEL informó tiempos de supervivencia medios, tasas de supervivencia a 1 año, 3 años y 5 años de 4,8 meses, 30%, 18% y 17%, respectivamente. En este estudio, los pacientes con enfermedad avanzada en estadio III o IV de Ann Arbor tuvieron una tasa de supervivencia particularmente baja a 1 año del 25%; esto en comparación con una tasa del 42% para los pacientes con enfermedad en estadio I o II. [5]
Se ha informado que los medicamentos antivirales dirigidos contra el citomegalovirus (es decir, cidofovir , ganciclovir y valganciclovir ) producen respuestas temporales presuntas completas en casos individuales de PEL, mientras que los medicamentos dirigidos contra el VIH en pacientes con PEL VIH+ han logrado una respuesta mediana temporal presunta y tasas de supervivencia a 5 años de 0,7 meses y 28%, respectivamente. La directriz de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda tratar la PEL relacionada con el VIH/SIDA con terapia antiviral en combinación con regímenes de quimioterapia agresivos como DA-EPOCH , ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido , o CHOP. El rituximab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células que expresan CD20 y las destruye, parece mejorar la eficacia de los regímenes de quimioterapia en el tratamiento de casos de PEL que evidencian células malignas CD20-positivas como la PEL tipo II. Se ha sugerido que los regímenes que incluyen rituximab podrían mejorar el tratamiento no solo de la PEL CD+ Tipo II, sino también de los casos poco frecuentes de PEL CD20+ Tipo I y todos los casos de PEL CD-. La eficacia de rituximab en la PEL CD- puede deberse a la capacidad de este anticuerpo para matar linfocitos CD+ 20 no malignos y, por lo tanto, a su potencial para promover la enfermedad. [8] [19] [20] Un estudio clínico patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer está en su fase de reclutamiento para estudiar la eficacia de DA-EPOCH (que incluye rituximab) más lenalidomida en el tratamiento de la PEL. [21] Los estudios actuales también están examinando los efectos de la inhibición basada en fármacos de las vías de señalización que son hiperactivas en los plasmablastos malignos en la PEL (ver la sección de Fisiopatología) para su eficacia terapéutica. [4]
El PEL se describió por primera vez en 1989 como un linfoma no Hodgkin maligno derivado de células B que se desarrolló en tres personas afectadas por VIH/SIDA. [22] En 1995, un grupo de investigadores encontró secuencias de ADN que identificaron secuencias KSHV/HHV8 en 8 linfomas en las células malignas de pacientes infectados con el VIH; los 8 pacientes tenían derrames que contenían células malignas en sus espacios pleural, pericárdico o peritoneal y tenían células malignas en sus derrames que evidenciaban el genoma viral de Epstein-Barr. [23] Nadir y colegas denominaron a este síndrome de hallazgos linfoma de derrame pulmonar en 1996. [24] Durante los años posteriores a estos informes iniciales, se encontró que varios casos de PEL eran negativos para KSHV/HHV8, es decir, que se presentaban en individuos sin evidencia de estar infectados con KSHV/HHV8, o que se manifestaban por tumores sólidos que no estaban asociados con derrames, es decir, casos de PEL extracavitario. [17]