El lípido A es un componente lipídico de una endotoxina que se considera responsable de la toxicidad de las bacterias gramnegativas . Es la más interna de las tres regiones del lipopolisacárido (LPS), también llamado molécula de endotoxina , y su naturaleza hidrofóbica le permite anclar el LPS a la membrana externa . [2] Si bien sus efectos tóxicos pueden ser dañinos, la detección del lípido A por parte del sistema inmunológico también puede ser fundamental para el inicio de las respuestas inmunitarias a la infección por gramnegativos y para la posterior lucha exitosa contra la infección. [3]
El lípido A consta de dos unidades de glucosamina ( aminoazúcar ), en un enlace β(1→6), con cadenas de acilo unidas (" ácidos grasos "), y que normalmente contienen un grupo fosfato en cada carbohidrato . [1]
Se cree que la estructura óptima del lípido A activador del sistema inmunitario contiene 6 cadenas de acilo. Cuatro cadenas de acilo unidas directamente a los azúcares de glucosamina son cadenas de betahidroxiacilo que suelen tener entre 10 y 16 carbonos de longitud. A menudo, dos cadenas de acilo adicionales están unidas al grupo betahidroxi . El lípido A de E. coli , por ejemplo, normalmente tiene cuatro cadenas de hidroxiacilo C14 unidas a los azúcares y una C14 y una C12 unidas a los grupos betahidroxi. [1]
La vía biosintética del lípido A en E. coli ha sido determinada por el trabajo de Christian RH Raetz en los últimos >32 años. [2] La estructura y los efectos del lípido A en las células eucariotas han sido determinados y examinados, entre otros, por los grupos de Otto Westphal, Chris Galanos, Ernst T. Rietschel y Hajime Takahashi a partir de la década de 1960 (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).
Las enzimas implicadas en la síntesis del lípido A se conservan entre Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica y Salmonella . [4]
Muchas de las capacidades de activación inmunitaria del LPS se pueden atribuir a la unidad de lípido A. Es un estimulante muy potente del sistema inmunitario , que activa células (por ejemplo, monocitos o macrófagos ) en cantidades de picogramos por mililitro.
Cuando está presente en el cuerpo en altas concentraciones durante una infección bacteriana gramnegativa, puede causar shock y muerte por una reacción inmunitaria excesiva "fuera de control".
El lípido A con un número reducido de cadenas de acilo (por ejemplo, cuatro) puede actuar como inhibidor de la activación inmunitaria inducida por bacterias gramnegativas, y las versiones sintéticas de estos inhibidores ( Eritoran ) se encontraban en ensayos clínicos para la prevención de los efectos nocivos causados por infecciones bacterianas gramnegativas . Sin embargo, los ensayos se interrumpieron recientemente debido a la falta de eficacia observada en pacientes con sepsis grave. [5]
Por otra parte, las versiones modificadas del lípido A pueden utilizarse como componentes de las vacunas ( adyuvantes ) para mejorar su efecto. [6] El lípido A monofosforilado (MPL) es un adyuvante aprobado por la FDA que consiste en una mezcla heterogénea de lípido A de Salmonella minnesota R595. La principal especie de lípido A presente en MPL carece de uno de los dos grupos fosfato y cinco cadenas de acilo. Otros trabajos han demostrado que la eliminación de una o dos cadenas de acilo del lípido A nativo puede reducir significativamente la activación de las respuestas inflamatorias. [7]
La actividad biológica del LPS depende de la estructura química de su lípido A. Principalmente, el TLR4 es necesario para la activación de la inmunidad innata tras el reconocimiento del LPS por parte de las bacterias gramnegativas . La capacidad del sistema TLR4 / MD-2 para responder a una especie de lípido A distinta es clínicamente importante. Las bacterias patógenas pueden emplear el LPS con una actividad biológica baja de su lípido A para evadir el reconocimiento adecuado por parte del complejo TLR4 /MD-2, lo que reduce la respuesta inmunitaria del huésped y aumenta el riesgo de diseminación bacteriana. Por otra parte, dicho lípido A no podría inducir un choque séptico en pacientes susceptibles, lo que haría que las complicaciones sépticas fueran más manejables. Sin embargo, definir y comprender cómo incluso las diferencias estructurales más pequeñas entre especies de lípido A muy similares pueden afectar la activación de la respuesta inmunitaria puede proporcionar el mecanismo para el ajuste fino de esta última y nuevos conocimientos sobre los procesos inmunomoduladores. [8]
Se ha demostrado que el lípido A (y el LPS) activan las células a través del receptor tipo Toll 4 ( TLR4 ), MD-2 y CD14 en la superficie celular. [9] [10] [11] En consecuencia, los análogos del lípido A como el eritoran pueden actuar como antagonistas del TLR4 . Se están desarrollando como medicamentos para el tratamiento de respuestas inflamatorias excesivas a infecciones con bacterias gramnegativas. [12]
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