El inhibidor del activador del plasminógeno-1 ( PAI-1 ), también conocido como inhibidor del activador del plasminógeno endotelial ( serpina E1 ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SERPINE1 . Un nivel elevado de PAI-1 es un factor de riesgo de trombosis y aterosclerosis . [5]
El otro PAI, el inhibidor del activador del plasminógeno-2 (PAI-2), es secretado por la placenta y solo está presente en cantidades significativas durante el embarazo . Además, la proteasa nexina actúa como inhibidor del tPA y de la uroquinasa. Sin embargo, el PAI-1 es el principal inhibidor de los activadores del plasminógeno.
Genética
El gen PAI-1 es SERPINE1 , ubicado en el cromosoma 7 (7q21.3-q22). Existe un polimorfismo común conocido como 4G/5G en la región promotora. El alelo 5G es ligeramente menos activo transcripcionalmente que el 4G.
Función
La función principal de PAI-1 implica la inhibición del activador del plasminógeno uroquinasa (uPA), una enzima responsable de la escisión del plasminógeno para formar plasmina . La plasmina media la degradación de la matriz extracelular ya sea por sí misma o en conjunción con las metaloproteinasas de la matriz. En este escenario, PAI-1 inhibe uPA a través de la unión al sitio activo, evitando la formación de plasmina. La inhibición adicional está mediada por la unión de PAI-1 al complejo uPA/receptor uPA, lo que resulta en la degradación de este último. [6] Por lo tanto, se puede decir que PAI inhibe las serina proteasas tPA y uPA/uroquinasa, y por lo tanto es un inhibidor de la fibrinólisis , el proceso fisiológico que degrada los coágulos sanguíneos. Además, PAI-1 inhibe la actividad de las metaloproteinasas de la matriz, que juegan un papel crucial en la invasión de células malignas a través de la lámina basal .
Se ha informado de una deficiencia congénita de PAI-1; como la fibrinólisis no se suprime adecuadamente, conduce a una diátesis hemorrágica (una tendencia a la hemorragia).
El PAI-1 está presente en niveles elevados en diversos estados patológicos (como varias formas de cáncer ), así como en la obesidad y el síndrome metabólico . Se lo ha vinculado con una mayor incidencia de trombosis en pacientes con estas afecciones.
En las enfermedades inflamatorias en las que se deposita fibrina en los tejidos, el PAI-1 parece desempeñar un papel importante en la progresión hacia la fibrosis (formación patológica de tejido conectivo ). Presumiblemente, unos niveles más bajos de PAI darían lugar a una menor supresión de la fibrinólisis y, por el contrario, a una degradación más rápida de la fibrina.
La angiotensina II aumenta la síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno-1, por lo que acelera el desarrollo de la aterosclerosis .
La anonacinona es un inhibidor natural del PAI-1 que se encuentra en las plantas de la familia Annonaceae . [10]
TM5441 es otro inhibidor de PAI-1 de molécula pequeña utilizado en investigación. [11]
Interacciones
Se ha demostrado que el inhibidor del activador del plasminógeno-1 interactúa con ORM1 . [12]
Referencias
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Lectura adicional
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Enlaces externos
Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I04.020 Archivado el 31 de mayo de 2020 en Wayback Machine
Activador+del+plasminógeno+inhibidor+1 en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05121 (Inhibidor del activador del plasminógeno 1) en PDBe-KB .