En genética , el entrecruzamiento del ADN se produce cuando diversos agentes exógenos o endógenos reaccionan con dos nucleótidos del ADN , formando un enlace covalente entre ellos. Este entrecruzamiento puede ocurrir dentro de la misma cadena (intracadena) o entre cadenas opuestas de ADN bicatenario (entrecadenas). Estos aductos interfieren con el metabolismo celular, como la replicación y transcripción del ADN , desencadenando la muerte celular . Sin embargo, estos enlaces cruzados pueden repararse mediante escisión o recombinación.
El entrecruzamiento del ADN también tiene ventajas útiles en la quimioterapia y en el tratamiento de células cancerosas para la apoptosis , [1] así como para comprender cómo interactúan las proteínas con el ADN.
Agentes reticulantes
Muchos agentes reticulantes caracterizados tienen dos grupos reactivos independientemente dentro de la misma molécula, cada uno de los cuales es capaz de unirse con un residuo de nucleótido de ADN. Estos agentes se separan según su fuente de origen y se etiquetan como exógenos o endógenos. Los agentes reticulantes exógenos son productos químicos y compuestos, tanto naturales como sintéticos, que surgen de exposiciones ambientales como productos farmacéuticos y humo de cigarrillos o gases de escape de automóviles. Los agentes reticulantes endógenos son compuestos y metabolitos que se introducen desde vías celulares o bioquímicas dentro de una célula u organismo.
Agentes exógenos
Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes exógenos que reaccionan con la posición N 7 de la guanina. Estos compuestos tienen una estructura central de bis-(2-etilcloro)amina, con un grupo R variable , sirviendo los dos grupos funcionales reactivos para alquilar nucleobases y formar una lesión de reticulación. Estos agentes forman lo más preferentemente un entrecruzamiento entre hebras 1,3 5'-d(GNC). La introducción de este agente dobla ligeramente el dúplex de ADN para acomodar la presencia del agente dentro de la hélice. [2] Estos agentes a menudo se presentan como productos farmacéuticos y se utilizan en quimioterapia citotóxica . [3]
El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino(II)) y sus derivados actúan principalmente sobre las guaninas adyacentes en sus posiciones N7 . El compuesto plano se une a las nucleobases mediante el desplazamiento de agua de uno o ambos de sus grupos cloruro, lo que permite que el cisplatino forme monoaductos al ADN o al ARN, entrecruzamientos de ADN intracadena, entrecruzamientos de ADN entre cadenas y entrecruzamientos de ADN-proteína. [4] Cuando el cisplatino genera enlaces cruzados de ADN, forma con mayor frecuencia enlaces cruzados de 1,2 intracadena (5'-GG), pero también forma enlaces cruzados de 1,3 intracadena (5-GNG) en porcentajes más bajos. [5] [6] Cuando el cisplatino forma enlaces cruzados entre cadenas (5'-GC), hay una distorsión severa en la hélice del ADN debido a una distancia más corta entre las guaninas en las cadenas opuestas y una citosina que se sale de la hélice como consecuencia. de la interacción GG. [7] Al igual que las mostazas nitrogenadas, el cisplatino se utiliza con frecuencia en el tratamiento de quimioterapia, especialmente para los cánceres testiculares y de ovario. [8]
La cloro etil nitroso urea (CENU), específicamente la carmustina (BCNU), son agentes reticulantes que se utilizan ampliamente en quimioterapia, particularmente para tumores cerebrales. Estos agentes se diferencian de otros reticulantes en que alquilan O 6 de guanina para formar O 6 -etanoguanina. Este compuesto intermedio luego conduce a una reticulación entre cadenas entre un par de bases de GC. Estos agentes reticulantes sólo provocan pequeñas distorsiones en la hélice del ADN debido al tamaño más pequeño de las moléculas.
Los psoralenos son compuestos naturales (furocumarinas) presentes en las plantas. Estos compuestos se intercalan en el ADN en los sitios de la secuencia 5'-AT y forman aductos de timidina cuando se activan en presencia de rayos ultravioleta-A (UV-A) . [9] Estos aductos covalentes se forman uniendo el borde 3, 4 ( pirona ) o 4', 5' ( furano ) del psoraleno al doble enlace 5, 6 de la timina . Los psoralenos pueden formar dos tipos de monoaductos y un diaducto (un entrecruzamiento entre hebras) con timina . [10] Estos aductos dan como resultado distorsiones locales del ADN en el sitio de intercalación. Los psoralenos se utilizan en el tratamiento médico de enfermedades de la piel, como la psoriasis y el vitíligo .
La mitomicina C (MMC) pertenece a una clase de antibióticos que se utilizan ampliamente en quimioterapia, a menudo con cánceres relacionados con el tracto gastrointestinal. La mitomicina C sólo puede actuar como reticulante cuando un nucleótido de ADN ha sufrido una reducción en su anillo de quinona . Cuando dos dG se han reorganizado y metilado de esta manera, se puede formar un entrecruzamiento entre cadenas 5'-GC con las exoaminas de cada nucleobase. La mitomicina también tiene la capacidad de formar monoaductos y enlaces cruzados intracadena con el ADN. Los enlaces cruzados entre cadenas de mitomicina C se forman en el surco menor del ADN, lo que induce un ensanchamiento o estiramiento moderado de la hélice del ADN para acomodar la presencia de la molécula dentro de las dos cadenas.
Agentes endógenos
El ácido nitroso se forma como un subproducto en el estómago a partir de fuentes dietéticas de nitritos y puede provocar lesiones entrecruzadas en el ADN mediante la conversión de grupos amino en el ADN en carbonilos. Este tipo de lesión ocurre con mayor frecuencia entre dos guanosinas, y 1 de 4 guanosinas desaminadas resulta en un entrecruzamiento entre hebras. [11] Induce la formación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN en el grupo amino del N 2 exocíclico de guanina en las secuencias 5'-CG. Esta lesión distorsiona levemente la doble hélice.
Los aldehídos bifuncionales son sustancias químicas reactivas que se forman endógenamente mediante peroxidación lipídica y biosíntesis de prostoglandinas . [12] Crean aductos eteno formados por aldehído que sufren reordenamientos para formar enlaces cruzados en hebras opuestas de ADN. El malondialdehído es un ejemplo prototípico que puede entrecruzar el ADN a través de dos grupos amino guanina exocíclicos. [13] Otros aldehídos, como el formaldehído y el acetilaldehído , pueden introducir enlaces cruzados entre cadenas y, a menudo, actúan como agentes exógenos, como se encuentran en muchos alimentos procesados. Los aldehídos α,β insaturados, como la acroleína y el crotonaldehído, que a menudo se encuentran en los pesticidas, el humo del tabaco y los gases de escape de los automóviles, son otros agentes exógenos que pueden inducir enlaces cruzados en el ADN. A diferencia de otros agentes reticulantes, la reticulación inducida por aldehídos es un proceso intrínsecamente reversible. La estructura de RMN de este tipo de agentes como enlaces cruzados entre cadenas muestra que un aducto 5'-GC produce una distorsión menor del ADN; sin embargo, un aducto 5'-CG desestabiliza la hélice e induce una curvatura y torsión en el ADN. [14]
Las lesiones de entrecruzamiento del ADN también se pueden formar en condiciones de estrés oxidativo, en las que los radicales libres de oxígeno generan intermediarios reactivos en el ADN, y estas lesiones se han implicado en el envejecimiento y el cáncer. Las lesiones en tándem del ADN se forman con una frecuencia sustancial por radiación ionizante y reacciones de H 2 O 2 catalizadas por metales . En condiciones anóxicas, la lesión de doble base predominante es una especie en la que el C8 de la guanina está unido al grupo 5-metilo de una 3'-timina adyacente (G[8,5-Me]T), formando lesiones intracatenarias. [15] [16]
Los enlaces cruzados del ADN generalmente causan la pérdida de información de secuencia superpuesta de las dos hebras de ADN. Por lo tanto, la reparación precisa del daño depende de recuperar la información perdida de un cromosoma homólogo no dañado en la misma célula. La recuperación puede ocurrir mediante el emparejamiento con una cromátida hermana producida durante una ronda de replicación anterior. En una célula diploide la recuperación también puede ocurrir por apareamiento con un cromosoma homólogo no hermano , como ocurre especialmente durante la meiosis . [ cita necesaria ] Una vez que se ha producido el emparejamiento, se puede eliminar el entrecruzamiento e introducir la información correcta en el cromosoma dañado mediante recombinación homóloga.
La escisión del enlace entre un azúcar desoxirribosa en la columna vertebral de azúcar-fosfato del ADN y su nucleobase asociada deja un sitio abásico en el ADN bicatenario. Estos sitios abásicos a menudo se generan como intermediarios y luego se restauran en la reparación por escisión de la base. Sin embargo, si se permite que estos sitios persistan, pueden inhibir la replicación y transcripción del ADN. [18] Los sitios abásicos pueden reaccionar con grupos amina en proteínas para formar enlaces cruzados entre ADN y proteínas o con aminas exocíclicas de otras nucleobases para formar enlaces cruzados entre cadenas. Para evitar enlaces cruzados entre cadenas o ADN-proteína, las enzimas de la vía BER se unen firmemente al sitio abásico y lo secuestran de grupos reactivos cercanos, como se demuestra en la alquiladenina ADN glicosilasa humana (AAG) y la 3-metiladenina ADN glicosilasa II (AlkA) de E. coli . . [19] La evidencia in vitro demostró que los enlaces cruzados interestanduales inducidos por el sitio abásico (DOB-ICL) son una lesión que bloquea la replicación y codifica con gran error. En comparación con varios otros pol TLS examinados, es probable que pol η contribuya a la reparación mediada por TLS de DOB-ICL in vivo . [20] Al utilizar lesiones de ADN con O 6 -2'-desoxiguanosina-butileno-O 6 -2'-desoxiguanosina (O6-dG-C4-O6-dG), que es una estructura químicamente estable, se tuvo la actividad de derivación de varias ADN polimerasas. Se ha investigado y los resultados demostraron que pol η exhibió la mayor actividad de derivación; sin embargo, el 70% de los productos de derivación eran mutagénicos y contenían sustituciones o eliminaciones. El aumento en el tamaño de los intermediarios de reparación desenganchados eleva la frecuencia de la mutación por deleción. [21]
El tratamiento de E. coli con psoraleno más luz ultravioleta ( PUVA ) produce enlaces cruzados entre cadenas en el ADN de las células. Cole y col. [22] y Sinden y Cole [23] presentaron evidencia de que un proceso de reparación recombinacional homólogo que requiere los productos de los genes uvrA , uvrB y recA puede eliminar estos enlaces cruzados en E. coli . Este proceso parece ser bastante eficiente. Aunque uno o dos enlaces cruzados no reparados son suficientes para inactivar una célula, una célula bacteriana de tipo salvaje puede reparar y por lo tanto recuperar de 53 a 71 enlaces cruzados de psoraleno. Las células de levadura eucariotas también se inactivan mediante un entrecruzamiento restante, pero las células de levadura de tipo salvaje pueden recuperar de 120 a 200 entrecruzamientos. [24]
Aplicaciones
Reticulación de ADN y proteínas.
Métodos de interacción bioquímica.
El entrecruzamiento de proteínas y ADN puede ser causado por una variedad de agentes químicos y físicos, incluidos metales de transición, radiaciones ionizantes y aldehídos endógenos, además de agentes quimioterapéuticos . [25]
De manera similar al entrecruzamiento del ADN, los entrecruzamientos entre el ADN y las proteínas son lesiones en las células que con frecuencia resultan dañadas por la radiación ultravioleta. El efecto de los rayos UV puede provocar interacciones reactivas y provocar que el ADN y las proteínas que están en contacto con él se entrecrucen. Estos entrecruzamientos son lesiones muy voluminosas y complejas. Ocurren principalmente en áreas de los cromosomas que están experimentando replicación del ADN e interfieren con los procesos celulares.
El avance en los métodos de identificación de estructuras ha progresado y la incorporación de la capacidad de medir las interacciones entre el ADN y las proteínas es un requisito para comprender completamente los procesos bioquímicos. La estructura de los complejos ADN-proteína se puede mapear mediante fotoentrecruzamiento, que es la formación fotoinducida de un enlace covalente entre dos macromoléculas o entre dos partes diferentes de una macromolécula. La metodología implica unir covalentemente un motivo de unión al ADN de la proteína de unión al ADN específica de la secuencia objetivo con un agente reticulante fotoactivable capaz de reaccionar con los nucleótidos del ADN cuando se expone a los rayos UV. Este método proporciona información sobre la interacción entre el ADN y la proteína en el entrecruzamiento. [26]
Tratamientos clínicos
Las vías de reparación del ADN pueden dar lugar a la formación de células tumorales . Los tratamientos contra el cáncer se han diseñado utilizando agentes de entrecruzamiento del ADN para interactuar con bases nitrogenadas del ADN para bloquear la replicación del ADN. Estos agentes de entrecruzamiento tienen la capacidad de actuar como terapias de agente único al atacar y destruir nucleótidos específicos en las células cancerosas. Este resultado está deteniendo el ciclo y el crecimiento de las células cancerosas; Debido a que inhibe vías específicas de reparación del ADN, este enfoque tiene la ventaja potencial de tener menos efectos secundarios. [27]
En los seres humanos, la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo es el cáncer de pulmón, incluido el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que representa el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos. [28] Las personas con NSCLC a menudo son tratadas con compuestos terapéuticos de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) (consulte Quimioterapia para el cáncer de pulmón ) que provocan enlaces cruzados entre cadenas de ADN. Entre las personas con NSLC, la baja expresión del gen del cáncer de mama 1 ( BRCA1 ) en el tumor primario se ha correlacionado con una mejor supervivencia después de la quimioterapia que contiene platino. [29] [30] Esta correlación implica que un nivel bajo de BRCA1 en el cáncer, y el consiguiente bajo nivel de reparación del ADN, provoca la vulnerabilidad del cáncer al tratamiento con agentes reticulantes del ADN. Un nivel alto de BRCA1 puede proteger las células cancerosas al actuar en la vía de reparación recombinante homóloga que elimina los daños en el ADN introducidos por los fármacos de platino. El nivel de expresión de BRCA1 es potencialmente una herramienta importante para adaptar la quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón. [29] [30]
La quimioterapia clínica puede inducir enlaces cruzados enzimáticos y no enzimáticos entre ADN y proteínas. Un ejemplo de esta inducción es con los derivados del platino, como el cisplatino y el oxaliplatino. Crean enlaces cruzados no enzimáticos entre ADN y proteínas mediante enlaces cruzados no específicos de proteínas que interactúan con la cromatina con el ADN. La reticulación también es posible en otros agentes terapéuticos estabilizando los intermediarios covalentes de la reacción ADN-proteína o creando un pseudosustrato que atrapa la enzima en el ADN. Los derivados de camptotecina, como el irinotecán y el topotecán, se dirigen y atrapan la ADN topoisomerasa 1 específica (TOP1) al intercalarse dentro de la interfaz enzima-ADN. Debido a que la toxicidad de estos fármacos depende de la captura de TOP1, la sensibilidad celular a estos compuestos depende directamente de los niveles de expresión de TOP1. Como resultado, la función de estos fármacos es servir como venenos enzimáticos en lugar de inhibidores. Esto se puede aplicar para tratar células tumorales mediante la utilización de venenos enzimáticos TOP 2. [31]
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enlaces externos
PDB : 1AIO – Estructura interactiva para la formación de cisplatino y aductos de ADN
PDB : 204D – Estructura interactiva para psoraleno y ADN reticulado
