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Centro germinal

Los centros germinales o centros germinales ( GC ) son estructuras formadas transitoriamente dentro de la zona de células B (folículos) en órganos linfoides secundarios ( ganglios linfáticos , placas de Peyer ileales y bazo [1] ), donde las células B maduras se activan, proliferan, se diferencian y mutan sus genes de anticuerpos (a través de hipermutación somática destinada a lograr una mayor afinidad) durante una respuesta inmune normal; la mayoría de las células B del centro germinal ( GC B ) son eliminadas por los macrófagos del cuerpo tingible . [2] Existen varias diferencias clave entre las células B ingenuas y las células B GC, incluido el nivel de actividad proliferativa, el tamaño, la actividad metabólica y la producción de energía. [ 3] Las células B se desarrollan dinámicamente después de la activación de las células B foliculares por el antígeno dependiente de T. El inicio de la formación del centro germinal implica la interacción entre las células B y T en el área interfolicular del ganglio linfático, la ligadura CD40-CD40L, la señalización NF-kB y la expresión de IRF4 y BCL6 . [4]

Las células B de GC pasan por dos zonas distintas del centro germinal: la zona clara y la zona oscura. [3] [4] [5] [6] A medida que experimentan una división celular rápida y mutativa, las células B de la zona oscura del centro germinal se conocen como centroblastos . Una vez que estas células B han dejado de proliferar en la zona oscura y se han movido a la zona clara, se conocen como centrocitos y están sujetas a la selección por las células T auxiliares foliculares (T FH ) en presencia de células dendríticas foliculares (FDC). [3] [4] [5] [6] Hay tres destinos posibles para las células B de GC que han sido seleccionadas positivamente en la zona clara: célula plasmática, célula B de memoria o célula B autorizada para regresar a la zona oscura para la proliferación y la mutación. [4] [6] Estos tres destinos se logran a través de los distintos mecanismos que se describen a continuación. Los centros germinales son una parte importante de la respuesta inmune humoral de las células B , actuando como fábricas centrales para la generación de células B maduradas por afinidad especializadas en producir anticuerpos mejorados que reconocen eficazmente el antígeno (por ejemplo, agentes infecciosos), y para la producción de células plasmáticas de larga duración y células B de memoria duraderas .

Células B ingenuas vs. células B del centro germinal

Existen varias diferencias clave entre las células B ingenuas y las células B de GC. Las células B ingenuas no experimentan muchas divisiones celulares. Por otro lado, las células B en GC tienden a dividirse rápidamente y con frecuencia, y pueden tener ciclos celulares tan cortos como solo cinco horas. Como resultado de su calidad altamente proliferativa, las células B de GC son más grandes en tamaño y son más activas metabólicamente, en comparación con las células B ingenuas. Aunque las células B de GC tienen una mayor demanda de energía que las células B ingenuas, producen principalmente energía mediante el proceso de oxidación de ácidos grasos , mientras que las células B ingenuas dependen de la glucólisis . [3]

Iniciación del centro germinal

Los centros germinales se inician en el folículo de células B del ganglio linfático . Tras la activación de células B vírgenes en los folículos del ganglio linfático, las células B migran a las áreas interfoliculares para que puedan interactuar con las células T. Cuando las células B y T interactúan, los receptores de células T específicos de antígeno se unen al antígeno + MHC presentado por las células B. Además, las células T pueden ayudar a las células B mediante la interacción del ligando CD40 de células T con la molécula CD40 de células B , lo que provoca una cascada de señalización que es beneficiosa para la supervivencia y proliferación de las células B. La activación del receptor de células B da como resultado la activación de la vía de señalización NF-kB , que es esencial para el inicio de la reacción del centro germinal. Específicamente, la expresión de los factores de transcripción IRF4 y BCL6 son necesarios para el desarrollo del centro germinal y están regulados por la señalización NF-kB. Por ejemplo, BCL6 controla la ubicación de las células B en el ganglio linfático y les permite tener una mayor tolerancia al daño del ADN, promoviendo así la proliferación de células B GC. Todas las células B comienzan coexpresando anticuerpos que tienen regiones constantes de IgM e IgD , pero luego pueden intercambiar estas regiones constantes por regiones constantes de IgA , IgG o IgE y expresar anticuerpos de un tipo de clase diferente mediante recombinación de cambio de clase. La recombinación de cambio de clase ocurre durante la fase de iniciación del centro germinal. Los precursores de las células B del centro germinal comienzan a expandirse cuatro días después de la inmunización y se polarizan en zonas oscuras y zonas claras una semana después de la inmunización. [4]

Dos zonas centrales germinales distintas: zona oscura y zona clara

Existen dos regiones distintas del centro germinal: la zona clara (ZL) y la zona oscura (ZD). [3] [4] [5] [6] Estas dos zonas se forman a partir de células B pre-GC que proliferan y se polarizan siete días después de la inmunización. [3] [4] Las células B GC alternan entre la zona oscura y la zona clara y experimentan varias rondas de mutación y selección, respectivamente. [5] [6]

Zona oscura

La zona oscura del centro germinal es proximal a la zona de células T en el ganglio linfático, y consiste en células B GC y células reticulares que se asemejan a las células dendríticas foliculares . [3] Las células B dentro de la zona oscura del centro germinal se llaman centroblastos . [3] Son más grandes que las células en la zona clara del centro germinal y son más proliferativas (es decir, experimentan más división celular). [3] [5] La hipermutación somática , un proceso en el que la enzima citidina desaminasa inducida por activación (AID) muta aleatoriamente las regiones variables del anticuerpo y altera su afinidad por el antígeno, ocurre en la zona oscura. [3] [4] [5] [6] Además, las células B que fueron seleccionadas positivamente en la zona clara porque expresan receptores de células B con alta afinidad por el antígeno proliferan ampliamente en la zona oscura, que es un proceso llamado expansión clonal. [3] [6] Después de la hipermutación somática y antes de entrar en la zona clara, los viejos receptores de células B en las superficies de las células B son reemplazados por los nuevos receptores de células B mutados. [4] Las células B que expresan anticuerpos que tienen una afinidad disminuida por el antígeno después de la hipermutación somática experimentan apoptosis , mientras que las células B que expresan anticuerpos que tienen una afinidad aumentada por el antígeno después de la hipermutación somática migran a la zona clara para una mayor selección. [4]

Zona de luz

La zona clara está formada por células B GC y células T foliculares auxiliares . [3] Es proximal al ganglio linfático y cerca de la red de células dendríticas foliculares . [3] Las células B GC en la zona clara, conocidas como centrocitos , son más pequeñas, menos abundantes y se dividen menos en comparación con las células B GC en la zona oscura. [3] [4] [5] Las células dendríticas foliculares cercanas presentan el antígeno a las células B GC de la zona clara que fueron mutadas en la zona oscura previamente, y aquellas con la mayor afinidad por el antígeno pueden unirse y recibir ayuda de las células T foliculares auxiliares que tienen receptores de células T específicos para el mismo antígeno. [3] [4] [5] [6] Por lo tanto, las células B GC en la zona clara compiten por el antígeno y la estimulación de las células T foliculares auxiliares. [3] [4] [5] [6] El mecanismo por el cual esto ocurre es que, cuando el receptor de células B se une al antígeno presentado por las células dendríticas foliculares, el antígeno se internaliza. Luego, el antígeno se une al MHC de clase II y se presenta en la superficie de la célula T, lo que permite que la célula B sea ayudada por la célula T folicular auxiliar. [6] Las células B GC que son más capaces de presentar antígeno a las células T foliculares auxiliares y producen la señal del receptor de células B más fuerte se seleccionan positivamente en la zona clara del centro germinal. [4] Por lo tanto, la selección positiva de células B GC en la zona clara da como resultado células B que expresan anticuerpos con alta afinidad por el antígeno. [3] Las células B que se seleccionan positivamente en la zona clara comienzan a expresar cMyc , que regula el centro germinal y la proliferación de las células B en el centro germinal. [3] Finalmente, las células B GC seleccionadas positivamente (cMyc + ) están "autorizadas", lo que significa que están listas para ser enviadas de regreso a la zona oscura del centro germinal donde proliferarán aún más y serán mutadas por hipermutación somática . [6]    

Proceso

Histología de un folículo linfoide secundario normal , que muestra zonas oscuras, claras, de manto y marginales.
Comparación histológica de tipos de células en un centro germinal, tinción H&E:
- Los centrocitos son de tamaño pequeño a mediano con núcleos angulados, alargados, hendidos o retorcidos.
- Los centroblastos son células más grandes que contienen núcleos vesiculares con uno a tres nucléolos basófilos que se yuxtaponen a la membrana nuclear.
- Las células dendríticas foliculares tienen núcleos redondos, nucléolos ubicados centralmente, cromatina blanda y dispersa y aplanamiento de la membrana nuclear adyacente.
  1. Dentro de los ganglios linfáticos, las células B periféricas maduras, conocidas como células B foliculares (Fo), adquieren el antígeno de las FDC y, a su vez, lo presentan a las células T FH CD4 + cognadas en el borde que delimita el área de células T interfoliculares y la zona de células B (también conocidas como folículos linfoides).
  2. Después de varias rondas de división celular, las células B pasan por una hipermutación somática , un proceso por el cual mutan su ADN codificante de anticuerpos y, de esta manera, generan una diversidad de clones en el centro germinal. Esto implica sustituciones pseudoaleatorias sesgadas hacia regiones que codifican la superficie de reconocimiento de antígenos de los anticuerpos que producen las células B. Este fenómeno subraya el proceso de maduración de la afinidad , por el cual se producen y seleccionan anticuerpos de mayor afinidad después del reconocimiento de antígenos.
  3. Al recibir un estímulo no identificado, las células B en maduración (centroblastos) migran de la zona oscura a la zona clara y comienzan a expresar sus BCR editados en la superficie celular y en esta etapa se denominan centrocitos . Los centrocitos están en un estado de apoptosis activada y compiten por señales de supervivencia derivadas de las células FDC y T FH . Se cree que este proceso de rescate, conocido como selección del centro germinal, depende de la afinidad de su anticuerpo de superficie con el antígeno. De modo que, una célula B que ha obtenido con éxito mutaciones que confieren un anticuerpo de superficie de mayor afinidad hacia el antígeno obtiene una ventaja de supervivencia sobre los clones de células B de menor afinidad y aquellos que han obtenido mutaciones deletéreas. El reingreso cíclico a la zona oscura una vez más como centroblastos permite una oportunidad para que los mutantes de células B no seleccionados de otro modo obtengan más mutaciones para mejorar la afinidad hacia el antígeno. También se cree que las interacciones con las células T previenen la generación de células B autorreactivas del centro germinal. [7]
  4. En alguna etapa poco clara de su ciclo centroblasto-centrocito, las células B en maduración reciben una señal de diferenciación final para salir del centro germinal como una célula plasmática productora de anticuerpos , que son células que secretan grandes cantidades de anticuerpos o una célula B de memoria que puede reactivarse en contactos posteriores con el mismo antígeno. Las células B seleccionadas también pueden reiniciar todo el ciclo de división mutativa de centroblastos y selección de centrocitos. De esta manera, el sistema inmunitario adaptativo, en parte a través de estas reacciones del centro germinal, puede reconocer gradualmente mejor los antígenos con el tiempo.

El papel de las células T foliculares auxiliares en el centro germinal

Existen células T auxiliares en los folículos de los ganglios linfáticos llamadas células T auxiliares foliculares que promueven la formación del centro germinal y la diferenciación de las células B GC en células plasmáticas y células B de memoria. [5] Las células T auxiliares foliculares median la reacción del centro germinal de dos maneras clave. Primero, las células T auxiliares foliculares expresan CD40L , que es una citocina del factor de necrosis tumoral (TNF) que se une a la molécula CD40 expresada en las células B GC. Esta interacción regula positivamente la vía de señalización NF-kB, que estimula la división de las células B GC. En segundo lugar, las células T auxiliares foliculares secretan la citocina IL-21 que sirve como señal para que las células B GC proliferen y para la creación de células plasmáticas con una larga vida útil. [3] [5] 

El destino de las células B del centro germinal seleccionadas positivamente

Después de la selección positiva, hay tres destinos posibles para las células B que experimentan la reacción del centro germinal: convertirse en una célula plasmática , convertirse en una célula B de memoria o entrar en la zona oscura del centro germinal. [4] [6] Los procesos que inician cada uno de estos tres destinos se describen a continuación:

Diferenciación de células plasmáticas

Las células B del GC que se diferencian en células plasmáticas son células B que muestran una alta afinidad por el antígeno. [3] [6] Cuando las células B del GC reciben ayuda de las células T foliculares auxiliares, hay una interacción entre CD40 (expresado en la célula B) y CD40L (expresado en la célula T folicular auxiliar), que aumenta la activación de NF-kB en la célula B. La regulación positiva de la vía de señalización de NF-kB da como resultado una mayor expresión de IRF4, un factor de transcripción que es esencial para la diferenciación de las células plasmáticas. [6] La progresión de la respuesta del centro germinal da como resultado que las células plasmáticas que secretan anticuerpos de mayor afinidad tengan una mayor esperanza de vida y se envíen a la médula ósea . [5]

Diferenciación de células B de memoria

Las células B de GC que se diferencian en células B de memoria son distintas de los precursores de células plasmáticas, ya que muestran una menor afinidad por el antígeno [3] [6] y no necesitan mucha ayuda de las células T auxiliares foliculares. Debido a esto, muchos científicos creen que los precursores de células B de memoria son células B de la zona clara que fueron "seleccionadas de manera no positiva". Los precursores de células B de memoria expresan un factor de transcripción llamado proteína homeobox expresada hematopoyéticamente (Hhex) que impulsa la diferenciación de las células B de memoria de las células B de GC. [6]

Entrando en la zona oscura del centro germinal

Cualquier célula B que haya sido seleccionada positivamente en la zona clara del centro germinal, pero que no se haya diferenciado en células plasmáticas o células B de memoria, se envía a la zona oscura del centro germinal para una mayor proliferación. Estas son las células B que tenían una afinidad intermedia por el antígeno. [3] El programa de proliferación de la zona oscura está regulado por FoxO1 y ciclina D3 . Estos dos genes son regulados a la baja por señales BCR fuertes. Por lo tanto, cuando hay señales BCR débiles y la célula B GC no tiene una alta afinidad por el antígeno, se enviará a la zona oscura del centro germinal para que pueda continuar dividiéndose en lugar de secretarse como una célula plasmática o una célula B de memoria. [6]

Morfología en diferentes etapas

La morfología de los GC es muy específica y muestra propiedades que son características de las diferentes etapas de la reacción.

Relevancia médica

Como los centros germinales son estructuras importantes del sistema inmune adaptativo , su desregulación está implicada en muchas enfermedades inmunes, por ejemplo, la artritis reumatoide , la inmunodeficiencia y muchos linfomas como el DLBCL y el linfoma de Burkitt .

Centros germinales en la evolución

A pesar de que la recombinación V(D)J se observa en todos los vertebrados , el GC apareció en animales homeotérmicos . En nuevas condiciones evolutivas, cuando la temperatura corporal elevada contribuyó a las mayores tasas de proliferación de microorganismos, su diseminación en los tejidos y su diversificación antigénica [9] , estas estructuras histológicas temporales pero constantemente observadas resultaron ser beneficiosas ya que su microambiente único podría proporcionar las condiciones favorables para el cambio de la respuesta inmune inicial amplia a la posterior respuesta inmune específica que da como resultado células de linaje B diferenciadas a aquellas que producen Ab de alta afinidad y mantienen una memoria inmune humoral duradera. [10]

Entre los vertebrados de sangre fría, los peces parecen tener estructuras funcionalmente análogas representadas por "grupos de células Aicda + rodeados por 'melano-macrófagos' pigmentados". [11]

Véase también

Referencias

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  2. ^ Aguzzi A, Kranich J, Krautler NJ (marzo de 2014). "Células dendríticas foliculares: origen, fenotipo y función en la salud y la enfermedad". Tendencias en inmunología . 35 (3): 105–113. doi :10.1016/j.it.2013.11.001. PMID  24315719.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Victora, Gabriel D.; Nussenzweig, Michel C. (26 de abril de 2022). "Centros germinales". Revisión anual de inmunología . 40 (1): 413–442. doi : 10.1146/annurev-immunol-120419-022408 . ISSN  0732-0582.
  4. ^ abcdefghijklmno Kennedy, Domenick E.; Clark, Marcus R. (31 de marzo de 2021). "Compartimentos y conexiones dentro del centro germinal". Frontiers in Immunology . 12 . doi : 10.3389/fimmu.2021.659151 . ISSN  1664-3224. PMC 8045557 . PMID  33868306. 
  5. ^ abcdefghijkl Choi, Seung-Chul; Morel, Laurence (marzo de 2020). "Regulación del metabolismo inmunológico de la respuesta del centro germinal". Medicina experimental y molecular . 52 (3): 348–355. doi :10.1038/s12276-020-0392-2. ISSN  2092-6413. PMC 7156389 . PMID  32132626. 
  6. ^ abcdefghijklmnopq Lau, Angelica WY; Brink, Robert (1 de abril de 2020). "Selección en el centro germinal". Current Opinion in Immunology . Desarrollo y activación de linfocitos. 63 : 29–34. doi :10.1016/j.coi.2019.11.001. ISSN  0952-7915.
  7. ^ Thorbecke GJ, Amin AR, Tsiagbe VK (agosto de 1994). "Biología de los centros germinales en el tejido linfoide". FASEB Journal . 8 (11): 832–840. doi : 10.1096/fasebj.8.11.8070632 . PMID  8070632. S2CID  83999556.
  8. ^ Meyer-Hermann M (junio de 2002). "Un modelo matemático para la morfología del centro germinal y la maduración por afinidad". Journal of Theoretical Biology . 216 (3): 273–300. arXiv : physics/0203021 . Código Bibliográfico :2002JThBi.216..273M. doi :10.1006/jtbi.2002.2550. PMID  12183119. S2CID  2141888.
  9. ^ Manser, Tim (15 de marzo de 2004). "¿Centros germinales de libros de texto?". J Inmunol . 172 (6): 3369–3375. doi : 10.4049/jimmunol.172.6.3369 .
  10. ^ Brink, R.; Phan, TG (2018). "Células B autorreactivas en la reacción del centro germinal". Revisión anual de inmunología . 36 : 339–357. doi :10.1146/annurev-immunol-051116-052510.
  11. ^ Waly, D.; Muthupandian, A.; Fan, CW; Anzinger, H.; Magor, BG (8 de diciembre de 2022). "Los repertorios de inmunoglobulina VDJ revelan características distintivas de los centros germinales en grupos de células únicos aislados de los tejidos linfoides del pez cebra (Danio rerio)". Frontiers in Immunology . 13 : 1058877. doi : 10.3389/fimmu.2022.1058877 . PMC 9772432 . PMID  36569890. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: fecha y año ( enlace )

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