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Hipermutación somática

La hipermutación somática (o MAS ) es un mecanismo celular mediante el cual el sistema inmunológico se adapta a los nuevos elementos extraños que se le presentan (por ejemplo, microbios ). Un componente importante del proceso de maduración de afinidad , SHM diversifica los receptores de células B utilizados para reconocer elementos extraños ( antígenos ) y permite que el sistema inmunológico adapte su respuesta a nuevas amenazas durante la vida de un organismo. [1] La hipermutación somática implica un proceso programado de mutación que afecta las regiones variables de los genes de inmunoglobulinas . A diferencia de la mutación de la línea germinal , la SHM afecta sólo a las células inmunitarias individuales de un organismo y las mutaciones no se transmiten a la descendencia del organismo . [2] Debido a que este mecanismo es meramente selectivo y no está dirigido con precisión, la hipermutación somática ha estado fuertemente implicada en el desarrollo de linfomas de células B [3] y muchos otros cánceres. [4] [5]

Orientación

Descripción general simplista de la recombinación de V (D) J y las hipermutaciones somáticas en la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina. Abreviatura de las regiones: C = constante, D = diversidad, J = unión, V = variable, L = ligera, H = pesada, FW = marco, CDR = regiones determinantes de complementariedad, N = secuencia de diversidad de unión.

Cuando una célula B reconoce un antígeno, se la estimula para dividirse (o proliferar ). Durante la proliferación, el locus del receptor de células B sufre una tasa extremadamente alta de mutación somática que es al menos 10 5 –10 6 veces mayor que la tasa normal de mutación en todo el genoma. [2] La variación se produce principalmente en forma de sustituciones de una sola base , siendo las inserciones y eliminaciones menos comunes. Estas mutaciones ocurren principalmente en "puntos críticos" del ADN , que se concentran en regiones hipervariables . Estas regiones corresponden a las regiones determinantes de la complementariedad ; los sitios involucrados en el reconocimiento de antígenos en la inmunoglobulina. [6] Los "puntos críticos" de la hipermutación somática varían según la base que se está mutando. RGYW para una G, WRCY para una C, WA para una A y TW para una T. [7] [8] El resultado general del proceso de hipermutación se logra mediante un equilibrio entre la reparación propensa a errores y la de alta fidelidad. [9] Esta hipermutación dirigida permite la selección de células B que expresan receptores de inmunoglobulinas que poseen una capacidad mejorada para reconocer y unirse a un antígeno extraño específico . [1]

Mecanismos

citosina
uracilo

El mecanismo de SHM implica la desaminación de citosina a uracilo en el ADN mediante la citidina desaminasa inducida por activación enzimática , o AID. [10] [11] Por lo tanto , un par de citosina: guanina se muta directamente a un desajuste de uracilo:guanina. Los residuos de uracilo normalmente no se encuentran en el ADN, por lo tanto, para mantener la integridad del genoma, la mayoría de estas mutaciones deben repararse mediante enzimas reparadoras por escisión de bases de alta fidelidad . Las bases de uracilo son eliminadas por la enzima reparadora, uracilo-ADN glicosilasa , [11] seguida de la escisión del esqueleto del ADN por la endonucleasa apurínica. Luego se reclutan ADN polimerasas propensas a errores para llenar el vacío y crear mutaciones. [10] [12]

La síntesis de este nuevo ADN implica ADN polimerasas propensas a errores , que a menudo introducen mutaciones en la posición de la propia citosina desaminada o de los pares de bases vecinas . La introducción de mutaciones en la población de células B que prolifera rápidamente culmina en última instancia en la producción de miles de células B, que poseen receptores ligeramente diferentes y especificidad variable para el antígeno, de las cuales se puede seleccionar la célula B con mayores afinidades por el antígeno. Luego se seleccionarán las células B con mayor afinidad para diferenciarse en células plasmáticas que producen anticuerpos y células B de memoria de larga duración que contribuyen a mejorar las respuestas inmunitarias tras la reinfección. [2]

El proceso de hipermutación también utiliza células que se autoseleccionan en función de la "firma" de las propias células de un organismo. Se plantea la hipótesis de que los fallos en este proceso de autoselección también pueden conducir al desarrollo de una respuesta autoinmune . [13]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Janeway, CA; Travers, P.; Walport, M.; Shlomchik, MJ (2005). Inmunobiología (6ª ed.). Ciencia de la guirnalda. ISBN 978-0-8153-4101-7.
  2. ^ abc Oprea, M. (1999) Repertorios de anticuerpos y reconocimiento de patógenos: Archivado el 6 de septiembre de 2008 en Wayback Machine. El papel de la diversidad de la línea germinal y la hipermutación somática (tesis) de la Universidad de Leeds.
  3. ^ Odegard VH; Schatz DG (2006). "Dirección a la hipermutación somática". Nat. Rev. Inmunol . 6 (8): 573–583. doi :10.1038/nri1896. PMID  16868548. S2CID  6477436.
  4. ^ Steele, EJ; Lindley, RA (2010). "Los patrones de mutación somática en cánceres no linfoides se asemejan a los espectros de hipermutación somática sesgada por hebras de genes de anticuerpos" (PDF) . Reparación del ADN . 9 (6): 600–603. doi :10.1016/j.dnarep.2010.03.007. PMID  20418189.
  5. ^ Lindley, RA; Steele, EJ (2013). "Análisis crítico de firmas de mutaciones somáticas sesgadas por hebras en genes TP53 versus Ig, en datos de todo el genoma y la etiología del cáncer". Genómica ISRN . 2013 Artículo ID 921418: 18 páginas.
  6. ^ Li, Z.; Lana, CJ; Iglesias-Ussel; MD, Ronai, D.; Scharff, MD (2004). "La generación de diversidad de anticuerpos mediante hipermutación somática y recombinación de cambio de clase". Genes y desarrollo . 18 (1): 1–11. doi : 10.1101/gad.1161904 . PMID  14724175.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  7. ^ Dunn-Walters, DK; Dogán, A; Boursier, L; MacDonald, CM; Spencer, J (1998). "Secuencias específicas de bases que sesgan la hipermutación somática deducida mediante el análisis de genes fuera del marco". J. Inmunol . 160 : 2360–64. doi : 10.4049/jimmunol.160.5.2360 . S2CID  23647692.
  8. ^ Spencer, J; Dunn-Walters, DK (2005). "Hipermutación en pares de bases AT: el espectro de reemplazo de nucleótidos A se ve afectado por nucleótidos adyacentes y no hay complementariedad inversa de secuencias alrededor de los nucleótidos A y T". J. Inmunol . 175 (8): 5170–77. doi : 10.4049/jimmunol.175.8.5170 . PMID  16210621.
  9. ^ Liu, M.; Schatz, DG (2009). "Equilibrio de la AID y la reparación del ADN durante la hipermutación somática". Tendencias en Inmunología . 30 (4): 173–181. doi :10.1016/j.it.2009.01.007. PMID  19303358.
  10. ^ ab Teng, G.; Papavasiliou, FN (2007). "Hipermutación somática de inmunoglobulinas". Año. Rev. Genet . 41 : 107-120. doi :10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID  17576170.
  11. ^ ab Larson, ED; Maizels, N. (2004). "Mutagénesis acoplada a transcripción por la ADN desaminasa AID". Genoma Biol . 5 (3): 211. doi : 10.1186/gb-2004-5-3-211 . PMC 395756 . PMID  15003109. 
  12. ^ Bachl, J.; Ertongur, I.; Jungnickel, B. (2006). "Implicación de Rad18 en la hipermutación somática". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 103 (32): 12081–86. Código Bib : 2006PNAS..10312081B. doi : 10.1073/pnas.0605146103 . PMC 1567700 . PMID  16873544. 
  13. ^ Metzger, TC (2011). "Control de Tolerancia Central y Periférica por Aire". Revisiones inmunológicas . 241 (1): 89-103. doi :10.1111/j.1600-065X.2011.01008.x. PMC 3093413 . PMID  21488892. 

enlaces externos