La deficiencia de adenilosuccinato liasa es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común que se caracteriza por la aparición de ribósido de succinilaminoimidazolcarboxamida (SAICA ribósido) y succiniladenosina (S-Ado) en el líquido cefalorraquídeo y la orina . [5] [6] Estas dos succinilpurinas son los derivados desfosforilados del ribótido de SAICA ( SAICA ) y el adenilosuccinato (S-AMP), los dos sustratos de la adenilosuccinato liasa (ADSL), que cataliza una reacción importante en la vía de novo de la biosíntesis de purinas. La ADSL cataliza dos reacciones distintas en la síntesis de nucleótidos de purina, ambas implican la β-eliminación de fumarato para producir ribótido de aminoimidazol carboxamida ( AICAR ) a partir de SAICAR o monofosfato de adenosina (AMP) a partir de S-AMP. [6] [5] [4]
La ADSLD se divide en tres categorías según la gravedad de los síntomas: la forma neonatal letal, el tipo I y el tipo II. Sin embargo, como los síntomas se presentan a lo largo de un espectro, no hay criterios establecidos para determinar a qué categoría se debe asignar a un paciente. [ cita requerida ]
Los pacientes con esta forma de ADSLD presentan encefalopatía neonatal fatal , insuficiencia respiratoria , falta de movimiento espontáneo y convulsiones intratables. Se han reportado posibles síntomas prenatales como microcefalia , restricción del crecimiento intrauterino , pérdida de variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal e hipocinesia . La muerte ocurre dentro de las primeras semanas de vida. [ cita requerida ]
Esta es la forma más común de ADSLD. Los síntomas se hacen evidentes en los primeros meses de vida e incluyen convulsiones , microcefalia y retraso psicomotor grave que son puramente neurológicos. [5] Algunos pacientes presentan hipotonía axial, hipertonía periférica y reflejos tendinosos normales. Puede presentarse un comportamiento similar al del autismo, que incluye poco contacto visual, estereotipias , agitación, rabietas y comportamiento autolesivo . [ cita requerida ]
Se considera que se trata de una forma leve o moderada de TDALS. Pueden presentar un grado más leve de retraso psicomotor y alteraciones transitorias del contacto visual y auditivo [7]. Las convulsiones, si se producen, comienzan más tarde que en el tipo I, normalmente entre los 2 y los 4 años de edad, pero a veces hasta los 9 años. El habla se ve afectada y las habilidades del lenguaje receptivo y las habilidades de comunicación no verbal son mejores que las habilidades del lenguaje expresivo. Puede producirse ataxia y causar alteraciones de la marcha cada vez más graves. [5]
Entre los signos y síntomas de la deficiencia de adenilosuccinato liasa se encuentran los siguientes: [2]
La deficiencia de adenilosuccinato liasa es responsable de una variedad de síntomas que incluyen retraso psicomotor , a menudo acompañado de ataques epilépticos y características autistas. Se propusieron dos teorías comunes para explicar estos efectos, la primera es que resultan de concentraciones reducidas de nucleótidos de purina necesarios para la biosíntesis de purina. Sin embargo, no se pudieron encontrar concentraciones reducidas en varios tejidos tomados de personas con deficiencia de ADSL, probablemente porque las purinas se suministran a través de la vía de recuperación de purinas. [8] La segunda es que la acumulación de succinilpurinas causa efectos neurotóxicos. En los individuos gravemente afectados, los niveles de concentración de SAICA ribósido y S-Ado son comparables, mientras que en personas con formas más leves de la enfermedad, la proporción de S-Ado es más del doble que en los más gravemente afectados, mientras que los niveles de concentración de SAICA ribósido siguen siendo comparables. [ cita médica necesaria ]
Los estudios bioquímicos de la enzima se han centrado en las proteínas de ADSL de especies no humanas; la estructura de ADSL de la proteína cristalizada de Thermotoga marítima se ha utilizado, junto con datos de secuenciación de ADN , para construir modelos de homología para una variedad de otros organismos, incluida la ADSL humana. Se han realizado diversos estudios utilizando la enzima equivalente de Bacillus subtilis , que comparte un porcentaje significativo de identidad junto con aproximadamente un porcentaje de similitud en la secuencia de aminoácidos con la enzima humana. Los modelos de homología superpuestos entre sí muestran un alto grado de superposición entre las enzimas. [9]
La familia de enzimas a la que pertenece ADSL y que catalizan las β-eliminaciones en las que el fumarato es uno de los productos son homotetrámeros con cuatro sitios activos compuestos por residuos de aminoácidos de tres subunidades distintas. Se sabe mucho sobre el sitio activo de ADSL humano debido a estudios del sitio activo en el ADSL de B. subtilis a través del etiquetado de afinidad y la mutagénesis dirigida al sitio . Si bien existe cierta variabilidad entre especies en la secuenciación de ADSL, el sitio activo de la enzima contiene muchos residuos que se conservan en todas las especies y se ha demostrado que son críticos para la función de la enzima. His 68 e His 141 parecen servir como catalizadores generales de ácido y base, y son críticos para la reacción de catálisis del sustrato. His 89 parece mejorar la unión del grupo fosforilo del sustrato y orientar el adenilosuccinato para la catálisis. Las tres histidinas se conservan en las 28 especies para las que se conoce la estructura de ADSL. También se ha demostrado que Glu 275 y Lys 268 contribuyen al sitio activo, lo que indica que hay cuatro sitios activos, cada uno de los cuales se forma a partir de regiones de tres subunidades. [9] La deficiencia de ADSL en diferentes personas a menudo es causada por diferentes mutaciones en la enzima; se han descubierto más de 50 mutaciones diferentes en el gen ADSL [10].
En términos del diagnóstico de la deficiencia de adenilosuccinato liasa se debe buscar (o examinar/método): [4] [3]
En las formas más leves, las convulsiones epilépticas pueden tratarse con anticonvulsivos; sin embargo, muchos pacientes con formas moderadas a graves sufren epilepsia refractaria, que no se controla bien con medicamentos.[1] Aunque ninguno ha demostrado ser eficaz, las opciones de tratamiento incluyen: [5]
El pronóstico de esta enfermedad en la infancia suele ser estable, aunque en algunos casos la esperanza de vida es menor. La forma neonatal es casi siempre mortal, según Jurecka et al. [5]
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