La deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II , a veces abreviada como CPT-II o CPT2 , es un trastorno metabólico genético hereditario autosómico recesivo que se caracteriza por un defecto enzimático que impide que los ácidos grasos de cadena larga se transporten a las mitocondrias para su utilización como fuente de energía. El trastorno se presenta en una de tres formas clínicas: neonatal letal, hepatocardiomuscular infantil grave y miopática.
La forma miopática adulta de esta enfermedad, caracterizada por primera vez en 1973 por DiMauro y DiMauro, se desencadena por actividades físicamente extenuantes y/o períodos prolongados sin alimentos y conduce a una inmensa fatiga muscular y dolor. [1] Es el trastorno hereditario más común del metabolismo lipídico que afecta al músculo esquelético de los adultos, afectando principalmente a los varones. La deficiencia de CPT II también es la causa más frecuente de mioglobinuria hereditaria .
Los tres tipos principales de deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II se clasifican en función de la sintomatología específica del tejido y la edad de aparición. Entre las pocas personas diagnosticadas con CPT2, algunas presentan mutaciones desconocidas o nuevas que las colocan fuera de estas tres categorías, aunque siguen siendo positivas para CPT2. [ cita requerida ]
La forma neonatal es la presentación clínica menos común de este trastorno y casi invariablemente es fatal de manera rápida independientemente de la intervención. El inicio de los síntomas se ha documentado apenas horas después del nacimiento hasta dentro de los 4 días de vida. Los recién nacidos afectados generalmente experimentan insuficiencia respiratoria, hipoglucemia , convulsiones , agrandamiento del hígado, insuficiencia hepática y agrandamiento del corazón con ritmos cardíacos anormales que conducen a un paro cardíaco . En la mayoría de los casos, los elementos del desarrollo anormal del cerebro y los riñones son evidentes, a veces incluso en la ecografía prenatal. Los bebés con la forma neonatal letal generalmente no viven más de unos pocos meses. [2] También se han documentado defectos de migración neuronal, a los que a menudo se atribuye la patología del SNC del trastorno. [ cita requerida ]
La presentación sintomática suele ocurrir entre los 6 y los 24 meses de edad, pero la mayoría de los casos se han documentado en niños menores de 1 año de edad. La forma infantil afecta a múltiples sistemas orgánicos y se caracteriza principalmente por hipoglucemia hipocetósica (ataques recurrentes de niveles anormalmente bajos de productos de degradación de grasas y azúcar en sangre) que a menudo resultan en pérdida de conciencia y actividad convulsiva. La insuficiencia hepática aguda, el agrandamiento del hígado y la miocardiopatía también se asocian con la presentación infantil de este trastorno. Los episodios son desencadenados por enfermedad febril, infección o ayuno. Algunos casos de síndrome de muerte súbita del lactante se atribuyen a la deficiencia de CPT II infantil en la autopsia. [3]
Esta forma exclusivamente miopática es la presentación fenotípica más prevalente y menos grave de este trastorno. Los signos y síntomas característicos incluyen rabdomiólisis (degradación de las fibras musculares y posterior liberación de mioglobina), mioglobinuria , dolor muscular recurrente y debilidad. La liberación de mioglobina hace que la orina sea roja o marrón y es un indicador de daño a los riñones que, en última instancia, podría provocar insuficiencia renal. [4] La debilidad y el dolor muscular generalmente se resuelven en cuestión de horas a días, y los pacientes parecen clínicamente normales en los períodos intermedios entre los ataques. Los síntomas son inducidos con mayor frecuencia por el ejercicio, pero el ayuno, una dieta alta en grasas, la exposición a temperaturas frías, la falta de sueño o una infección (especialmente una enfermedad febril) también pueden provocar esta miopatía metabólica. En una minoría de casos, la gravedad de la enfermedad puede verse exacerbada por tres complicaciones potencialmente mortales resultantes de la rabdomiólisis persistente: insuficiencia renal aguda , insuficiencia respiratoria y ritmos cardíacos anormales episódicos. Las formas graves pueden presentar dolor continuo por la actividad vital general. La forma adulta tiene una edad de aparición variable. La primera aparición de los síntomas suele ocurrir entre los 6 y los 20 años de edad, pero se ha documentado en pacientes de tan solo 8 meses de edad, así como en adultos mayores de 50 años. Aproximadamente el 80% de los casos notificados hasta la fecha han sido varones. [ cita requerida ]
El sistema CPT actúa directamente sobre la transferencia de ácidos grasos entre el citosol y la matriz mitocondrial interna. [5] La CPT II comparte elementos estructurales con otros miembros de la familia de proteínas de la carnitina aciltransferasa. [6] La estructura cristalina de la CPT II de rata fue dilucidada en 2006 por Hsiao et al. [7] El homólogo humano de la enzima CPT II muestra una homología de secuencia de aminoácidos del 82,2% con la proteína de rata. [8] Por lo tanto, se ha derivado información estructural y funcional significativa sobre la CPT II de los estudios cristalográficos con la proteína de rata. [ cita requerida ]
Además de las similitudes compartidas por las aciltransferasas, la CPT II también contiene una inserción distintiva de 30 residuos en el dominio amino que forma una protuberancia relativamente hidrofóbica compuesta por dos hélices alfa y una pequeña lámina beta antiparalela. [7] Se ha propuesto que este segmento media la asociación de la CPT II con la membrana mitocondrial interna. [7] Además, la inserción también podría facilitar el transporte de palmitoilcarnitinas directamente al sitio activo de la CPT II después de la translocación a través de la membrana interna en virtud de su yuxtaposición al túnel del sitio activo de la enzima. [7]
La CPT II cataliza la formación de palmitoil-CoA a partir de palmitoilcarnitina importada a la matriz a través de la translocasa de acilcarnitina. El núcleo catalítico de la enzima CPT II contiene tres sitios de unión importantes que reconocen aspectos estructurales de CoA, palmitoil y carnitina. [9]
Aunque los estudios cinéticos se ven obstaculizados por una alta inhibición del sustrato, una fuerte inhibición del producto, valores de Km muy bajos para los sustratos de acil-CoA y efectos detergentes complejos con respecto a la formación de micelas , [9] los estudios han demostrado que la CPT II demuestra un mecanismo de orden obligatorio en el que la enzima debe unirse a la CoA antes que a la palmitoilcarnitina, y luego el producto resultante, la palmitoil-CoA, es el último sustrato en liberarse de la enzima. El sitio de unión de la carnitina se hace accesible mediante el cambio conformacional inducido en la enzima por la unión de la CoA. [9] Se cree que este mecanismo ordenado es importante para que la enzima responda adecuadamente al estado de acilación del acervo mitocondrial de CoA a pesar del hecho de que las concentraciones tanto de CoA como de acil-CoA encontradas en la matriz superan ampliamente el valor de km medido de la enzima (la mayoría de las CPT II ya se habrán unido a la CoA). [10]
El residuo de histidina (en la posición 372 en CPT II) está completamente conservado en todos los miembros de la familia de la carnitina aciltransferasa y se ha localizado en el sitio activo de la enzima, probablemente desempeñando un papel directo en el mecanismo catalítico de la enzima. [6] Se cree que un mecanismo general para esta reacción implica que esta histidina actúa como una base general. Más específicamente, esta reacción se produce como un ataque nucleofílico catalizado por una base general del tioéster de acetil-CoA por el grupo hidroxilo de la carnitina. [11]
La mayoría de las anomalías genéticas en pacientes con deficiencia de CPT II afectan a residuos de aminoácidos algo alejados del sitio activo de la enzima. Por lo tanto, se cree que estas mutaciones comprometen la estabilidad de la proteína en lugar de la actividad catalítica de la enzima. [7] A continuación se indican las teorías sobre la importancia bioquímica de las dos mutaciones más comunes:
La importancia clínica de las consecuencias bioquímicas que resultan de las anomalías genéticas en pacientes con deficiencia de CPT II es un tema controvertido. Rufer et al. apoyan la teoría de que existe una asociación entre el nivel de actividad enzimática y la presentación clínica. [13] Múltiples grupos de investigación han transfectado células COS-1 con diferentes mutaciones de CPT II y han encontrado diferentes niveles de reducción en la actividad enzimática en comparación con los controles: Phe352Cys redujo la actividad enzimática al 70% del tipo salvaje, Ser113Leu redujo la actividad enzimática al 34% del tipo salvaje, y varias mutaciones graves redujeron la actividad al 5-10% del tipo salvaje. [6]
Sin embargo, la mayoría de los investigadores se muestran reacios a aceptar la existencia de una relación causal entre la funcionalidad enzimática y el fenotipo clínico. [6] Dos grupos [14] [15] han informado recientemente de una correlación limitada (que carece de significación estadística) entre la matriz genotípica y la gravedad clínica del fenotipo en sus cohortes de pacientes. Es necesario seguir explorando este tema para evaluar plenamente las ramificaciones bioquímicas de esta deficiencia enzimática. [ cita requerida ]
Se ha propuesto que la tasa de oxidación de ácidos grasos de cadena larga en pacientes con deficiencia de CPT II es un predictor más fuerte de la gravedad clínica que la actividad enzimática residual de CPT II. Por ejemplo, un estudio encontró que, aunque el nivel de actividad residual de CPT II en los grupos de inicio en adultos y en niños se superponía, se observó una disminución significativa en la oxidación del palmitato en el grupo infantil en comparación con el grupo de adultos. [16] Este grupo concluyó que tanto el tipo como la ubicación de la mutación de CPT2 en combinación con al menos un factor genético secundario modulan el flujo de ácidos grasos de cadena larga y, por lo tanto, la gravedad de la enfermedad. [16]
La carnitina es una sustancia natural hidrófila que se adquiere principalmente a través de la ingesta de carnes y productos lácteos y que las células utilizan para transportar ácidos grasos hidrófobos. [17] La "lanzadera de carnitina" [18] está compuesta por tres enzimas que utilizan la carnitina para facilitar la importación de ácidos grasos hidrófobos de cadena larga desde el citosol a la matriz mitocondrial para la producción de energía a través de la β-oxidación. [19]
La deficiencia de CPT II tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. [14] CPT2 es el gen que codifica la enzima CPT II y se ha mapeado al locus cromosómico 1p32. [20] Este gen está compuesto por 5 exones que codifican una proteína de 658 aminoácidos de longitud. [14] Hasta la fecha, se han reportado en la literatura sesenta mutaciones causantes de enfermedades dentro de la secuencia codificante de CPT2, de las cuales se cree que 41 resultan en sustituciones o deleciones de aminoácidos en residuos críticos. [6]
Investigaciones recientes [16] han descubierto que las mutaciones asociadas a un fenotipo específico de la enfermedad se segregan en exones específicos. En este estudio, los casos de inicio infantil tenían mutaciones en el exón 4 o 5 del gen CPT2, mientras que los casos de inicio en la edad adulta tenían al menos una mutación en el exón 1 y/o el exón 3. Este grupo sugirió que Ser113Leu (exón 3) y Pro50His (exón 1) podrían conferir algún tipo de ventaja protectora contra el desarrollo del fenotipo infantil grave en pacientes predispuestos a desarrollar la forma adulta del trastorno, ya que estas dos mutaciones nunca se han identificado en casos de casos infantiles heterocigotos compuestos. [16] En apoyo de esta teoría, un grupo independiente informó dos casos en los que las mutaciones que se ha demostrado que causan las formas infantil ( Arg151Gln ) o neonatal ( Arg631Cys ) cuando son homocigotas se asociaron en cambio con el fenotipo más leve de aparición en la edad adulta cuando estaban presentes como mutaciones heterocigotas compuestas con Ser113Leu como la segunda mutación. [14]
El estándar de atención para el tratamiento de la deficiencia de CPT II generalmente implica limitaciones en la actividad extenuante prolongada y las siguientes estipulaciones:
Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.