deCODE Genetics ( en islandés : Íslensk erfðagreining ) es una empresa biofarmacéutica con sede en Reykjavík , Islandia . La empresa fue fundada en 1996 por Kári Stefánsson [1] con el objetivo de utilizar estudios de genética de poblaciones para identificar variaciones en el genoma humano asociadas con enfermedades comunes y aplicar estos descubrimientos "para desarrollar nuevos métodos para identificar, tratar y prevenir enfermedades". [2]
En 2019, más de dos tercios de la población adulta de Islandia participaba en los esfuerzos de investigación de la empresa [3] , y este "enfoque poblacional" sirve como modelo para la medicina de precisión a gran escala y los proyectos nacionales de genoma en todo el mundo [4] . deCODE es probablemente más conocido por sus descubrimientos en genética humana, publicados en importantes revistas científicas y ampliamente difundidos en los medios internacionales. Pero también ha hecho contribuciones pioneras a la realización de la medicina de precisión en general, a través de la participación pública en la investigación científica a gran escala; el desarrollo de pruebas de riesgo de enfermedades basadas en el ADN para individuos y en todos los sistemas de salud; y nuevos modelos de participación y asociación del sector privado en la ciencia básica y la salud pública [5] .
Desde 2012 es una filial independiente de Amgen y sus capacidades y descubrimientos se han utilizado directamente en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos. Este ejemplo ha contribuido a estimular la inversión en genómica y terapias de precisión por parte de otras empresas farmacéuticas y biotecnológicas. [6]
En 1996, cuando Stefansson dejó un puesto fijo en la Facultad de Medicina de Harvard para regresar a Islandia y fundar una empresa de genómica, casi todo lo que pensaba no estaba probado o era controvertido. En ese momento, se empezaban a descubrir las causas de algunas enfermedades raras (a menudo variaciones en genes individuales que se podían encontrar estudiando familias pequeñas). [7] Sin embargo, no se aceptaba universalmente que existiera algún componente genético significativo en enfermedades comunes o complejas, como las enfermedades cardíacas o la diabetes tipo 2, con factores de riesgo ambientales y conductuales bien conocidos; ni siquiera si lo hubiera, si se podían encontrar tales variaciones dada la tecnología rudimentaria para leer el ADN. [8]
Stefansson estaba convencido de que existían y podían identificarse, pero sólo trabajando a escala industrial. Una década antes de que el término se usara comúnmente, la premisa de deCODE era que se trataba de un problema de big data: encontrar variantes que impactaran el riesgo en interacción dinámica con el estilo de vida y otros factores requeriría estudios no a nivel familiar, sino a escala de salud pública. Como empresa de descubrimiento en territorio inexplorado, la estrategia era reunir y consultar la mayor cantidad de datos posible: ADN aportado por decenas de miles de personas; datos médicos y de salud amplios y profundos; y, fundamentalmente, genealogías completas que vincularan a todos estos participantes. [9] En resumen, esto requería una población, con personas dispuestas a participar en la investigación, un sistema de salud moderno con un número significativo de casos de las enfermedades más comunes y muchos datos genealógicos. Islandia, el país natal de Stefansson, con 270.000 habitantes en ese momento, encajaba mejor que ningún otro en esta descripción. [10]
En 1996, con una financiación de 12 millones de dólares de capital de riesgo estadounidense, deCODE creó un laboratorio y comenzó a funcionar. [11] En sus primeros años, reclutó y genotipificó a decenas de miles de participantes. Logró rápidos avances en la creación de una base de datos genealógica nacional; desarrolló un novedoso sistema de protección de la privacidad con cifrado de identidad supervisado por el gobierno; firmó una asociación histórica con la empresa farmacéutica suiza Roche; y cartografió genes de presuntas enfermedades en un puñado de condiciones. [12]
Al mismo tiempo que empezaba a demostrar su ciencia, la empresa desató una enorme controversia con la propuesta de crear una base de datos de investigación - la Base de Datos del Sector Sanitario de Islandia (o IHD para abreviar) - que contenía copias de los registros médicos de todo el servicio nacional de salud del país. [13] En diciembre de 1998, con la presión de deCODE, el Parlamento islandés aprobó la Ley de Base de Datos del Sector Sanitario que permitía la licitación pública para el derecho de una empresa a crear esta base de datos de salud y utilizarla para la investigación comercial y para apoyar el sistema nacional de salud. [14] Poco después, el Parlamento concedió a deCODE el derecho a crear esta base de datos después de que la empresa hiciera una oferta exitosa para hacerlo. [15] Con un amplio apoyo del público y del Parlamento, los objetivos abiertamente comerciales de la IHD y la inclusión propuesta de datos de registros médicos a menos que los individuos optaran por no hacerlo, desataron una vehemente oposición en los medios locales e internacionales, liderada por un grupo de activistas islandeses, así como por varios bioeticistas extranjeros. [16] Aunque el IHD nunca se construyó, el debate subrayó los desafíos políticos que implica involucrar a una sociedad entera en una empresa científica, especialmente una con el objetivo explícito de comercializar sus descubrimientos. [17] También aseguró que deCODE y su enfoque pasaran de ser una curiosidad periférica a una de las empresas de más alto perfil en el esfuerzo global por comprender el genoma humano. [18]
Cuando Bill Clinton y Tony Blair anunciaron la finalización del primer borrador de la secuencia del genoma humano en junio de 2000, [19] deCODE estaba muy ocupada ampliando su búsqueda de genes en docenas de enfermedades y publicando sus primeros descubrimientos. [20] La empresa utilizó la tecnología de lectura de ADN más escalable de la época -la genotipificación de microsatélites- para colocar y medir marcadores altamente variables y, por lo tanto, informativos en cientos de puntos a lo largo del genoma. Analizados en tándem con las genealogías, esto hizo posible localizar regiones de cromosomas específicos que las personas con una enfermedad dada tendían a haber heredado de sus antepasados comunes. [21] Se pensaba que dentro de estas regiones se albergaban genes o variantes de secuencia asociadas con la enfermedad que podrían encontrarse posteriormente utilizando métodos y herramientas de definición más precisa. [22]
Pero la principal importancia de estas primeras publicaciones fue el enfoque en el análisis y el poder sugestivo del enfoque. Gran parte de la atención del campo y del público se centró en la carrera entre el Proyecto Genoma Humano (PGH), financiado con fondos públicos, y la empresa privada Celera para generar la secuencia completa de un solo genoma completo para utilizarlo como referencia para futuras investigaciones. Se trataba de un desafío técnico para generar y ensamblar datos en bruto. Por el contrario, deCODE estaba avanzando en una estrategia para analizar la variación en decenas de miles de genomas a través de la genética, aprovechando la naturaleza del genoma como medio de replicación y transmisión de información. El poder de la genética quedó a la vista en 2002, cuando deCODE publicó un mapa genético del genoma que constaba de 5000 marcadores microsatélites, que las genealogías hicieron posible ordenar correctamente en todos los cromosomas. El mapa fue fundamental para corregir y completar la secuencia genómica de referencia pública en 2003, mejorando la precisión del ensamblaje del PGH del 93% al 99%. [23]
Una de las claves de este enfoque ha sido la participación masiva. Desde sus inicios, más del 90% de las personas a las que se les pidió participar en la investigación de enfermedades de deCODE aceptaron hacerlo. [24] La participación es voluntaria, pero no trivial. Requiere acudir a un centro de recolección de datos para que le extraigan sangre, respondan cuestionarios y se sometan a exámenes clínicos y pruebas relevantes para una enfermedad determinada. [25] En 2003, más de 100.000 personas se habían ofrecido voluntariamente para participar en uno o más de los tres docenas de programas de investigación de enfermedades comunes de deCODE. [26] Esta cifra aumentó a 130.000 en 2007, [27] y a más de 160.000 en 2018. Esto representa dos tercios de todos los ciudadanos adultos. Los genomas de unos 60.000 de estos participantes habían sido secuenciados directamente en 2019, y se secuencian miles más cada mes. [28]
Un segundo y único pilar del trabajo de deCODE son las genealogías. La genetista Mary Claire King , cuya investigación basada en la familia a principios de los años 1990 condujo al descubrimiento de los genes del cáncer de mama BRCA1 y BRCA2, predijo poco después de la fundación de deCODE que la capacidad "de rastrear la genealogía de una nación entera... podría convertirse en uno de los tesoros de la medicina moderna". [29] En 1997, deCODE formó una asociación con la empresa de software local Fridrik Skulason ehf para acelerar la creación de una base de datos de genealogía nacional completa e informatizada. Se basó en todas las fuentes disponibles, desde los primeros registros y sagas de piel de becerro, pasando por el censo de 1703 y los registros parroquiales, hasta el registro nacional contemporáneo. [30]
A principios de la década de 2000, habían creado lo que todavía hoy es la genealogía más completa de todo un país. Vincula a todos los ciudadanos vivos a través de registros prácticamente completos que se remontan a 1703 (reconocido por la UNESCO como el primer censo nacional nominal del mundo) y se remonta a antes de la colonización del país en el siglo IX. En la versión de investigación de la base de datos, las identidades de los individuos están encriptadas a través del mismo sistema de anonimización utilizado para el ADN y los datos médicos, de modo que los datos se puedan correlacionar. [31] Y en 2003, deCODE lanzó una versión pública en línea de la base de datos, llamada Íslendingabók , o el Libro de los Islandeses. Cualquiera con un número de seguridad social islandés podía solicitar una contraseña y luego investigar su árbol genealógico y ver su conexión familiar más cercana con cualquier otra persona en el país. Durante su primer mes en línea, más de un tercio de la población había solicitado una contraseña. [32] En 2020, contaba con más de 200.000 usuarios registrados y más de 900.000 entradas vinculadas, que abarcan a la mayoría de los islandeses que han vivido alguna vez en la isla. En un día normal, casi 6000 personas, o cerca del dos por ciento de todos los ciudadanos, consultan la base de datos. [33]
En un país que es esencialmente una gran familia extendida con un interés correspondientemente agudo en cómo se relacionan sus miembros, Islendingabok se ha convertido en una constante en la vida nacional y un medio diario y directo de compromiso social con el trabajo de deCODE. Pero en términos científicos, la capacidad de comprender las relaciones genealógicas precisas de todos los participantes en sus proyectos de investigación le ha dado a deCODE una ventaja duradera como empresa de descubrimiento, asegurando que sus conjuntos de datos genómicos y médicos se hayan mantenido entre las colecciones más grandes y mejor potenciadas del mundo. [34]
En cada avance sucesivo en la tecnología para leer el ADN, las genealogías han amplificado tanto la cantidad de datos que se pueden generar a partir de ellas como el poder de extraer información de los datos. [35] En la era de los microsatélites , fue posible establecer que los participantes compartían ciertos marcadores y segmentos del genoma no por casualidad sino por descendencia . Con la llegada a mediados de la década de 2000 de los chips de genotipado , que podían medir cientos de miles de variaciones de una sola letra ( SNP ) en todo el genoma, los estadísticos de deCODE pudieron clasificar con precisión los segmentos del genoma (para comprender la fuente parental de los segmentos) y luego imputar genotipos medidos en algunas personas en toda la población. [36]
Esto multiplica efectivamente el tamaño y la potencia de cualquier estudio. Cuando Illumina empezó a vender máquinas que podían secuenciar genomas completos de forma económica, deCODE pudo secuenciar directamente a varios miles de islandeses y luego imputar datos de secuenciación del genoma completo (WGS) para prácticamente toda la población. Esto representa una de las mayores colecciones individuales de datos WGS del mundo, y los primeros resultados de su análisis se publicaron en 2015 en una edición especial de Nature Genetics . [37] La secuenciación directa de decenas de miles de personas más desde entonces ha permitido realizar búsquedas rutinarias de variantes cada vez más raras a una escala sin precedentes. [38]
La investigación genómica en general, y la reputación global de deCODE como organización de descubrimiento, despegaron con la llegada de los chips de genotipado de SNP a mediados de la década de 2000. [39] Estas herramientas desencadenaron un auge mundial en los estudios de asociación de todo el genoma ( GWAS ), en los que se escanea todo el genoma para identificar SNP que aquellos con una enfermedad determinada tienden a tener una versión, mientras que los individuos no afectados tienden a tener otra. En las enfermedades comunes, como ocurre con muchos rasgos o fenotipos como la respuesta a los medicamentos, la diferencia no es de certeza causal sino de probabilidades estadísticas que representan un riesgo mayor o menor en comparación con el promedio de la población. Por lo tanto, la capacidad de realizar estudios a gran escala y analizar los datos resultantes (de miles de pacientes con una enfermedad y muchas veces más sujetos de control, idealmente parientes no afectados) es muy valiosa. [40]
La vasta colección de datos genealógicos, médicos y de ADN de deCODE, que se podían analizar en conjunto (y enriquecer mediante consultas e imputaciones repetidas), era casi perfecta para este tipo de estudio. Desde 2003, la empresa ha descubierto y publicado cientos de variantes vinculadas a la susceptibilidad a decenas de enfermedades y afecciones, incluidas importantes contribuciones en curso para comprender el riesgo hereditario de enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos; una docena de formas comunes de cáncer; enfermedad de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular y otras enfermedades cardiovasculares más comunes; así como rasgos y fenotipos que van desde la respuesta a los medicamentos hasta la cognición y el color del cabello y los ojos. [41] La empresa publica sus descubrimientos en revistas revisadas por pares, y muchos, como las variantes TCF7L2 en la diabetes tipo 2, se utilizan como marcadores de riesgo estándar en el modelado de riesgo poligénico y en la investigación. [42]
Una revisión de la era de los GWAS publicada en Nature Communications en 2019 cuantificó la enorme contribución de deCODE al campo: los islandeses representaron el 12% de todos los participantes en todos los estudios GWAS publicados a nivel mundial entre 2007 y 2017, y cada ciudadano participó en promedio en 19 hallazgos publicados solo en ese período. [43] Stefansson, el jefe de investigación de deCODE, Unnur Thorsteinsdottir, y el estadístico Gudmar Thorleifsson fueron clasificados respectivamente como los autores de GWAS de mayor impacto en el mundo. [44]
La incorporación de la secuenciación del genoma completo (WGS, por sus siglas en inglés) a los datos de genotipado dio una nueva dimensión y poder a las capacidades de descubrimiento de deCODE. Por definición, los SNP comunes en los chips de genotipado estándar generaban marcadores de riesgo confiables, pero no un punto de apoyo determinante en la biología de enfermedades complejas. Sin embargo, al analizar el creciente número de genomas completos secuenciados directamente de la empresa a través de los datos de genotipado y las genealogías como andamiaje, los estadísticos de la empresa han podido imputar una WGS de muy alta definición a toda la población. El resultado ha sido la capacidad de realizar estudios GWAS utilizando de 20 a 50 millones de variantes y de buscar sistemáticamente variantes raras que causan o confieren un riesgo muy alto de versiones extremas de fenotipos comunes, y de ese modo apuntar directamente a posibles dianas farmacológicas. [45]
El valor de este enfoque se conoce mejor a partir del modelo de PCSK9 , en el que el estudio de familias con niveles extremadamente altos de colesterol y enfermedad cardíaca de aparición temprana condujo a una comprensión del papel clave de este gen y al desarrollo de una nueva clase de medicamentos para combatir el colesterol. deCODE ahora busca rutinariamente estas variantes raras en muchos fenotipos y los resultados han proporcionado la base de los programas de descubrimiento y desarrollo de fármacos. [46] Por ejemplo, desde 2016 sus importantes contribuciones en la enfermedad cardiovascular incluyen demostrar que es el colesterol no HDL en lugar de simplemente los niveles de LDL los que reflejan con mayor precisión el riesgo de enfermedad cardíaca; [47] encontrar variantes en el gen ASGR1 que protegen contra la enfermedad de la arteria coronaria; [48] y definir el papel de la lipoproteína (a) como un factor de riesgo importante para el ataque cardíaco. [49]
Como todos los datos de deCODE se encuentran en sus servidores y se pueden consultar simultáneamente, también se pueden consultar con una velocidad notable. En 2014, un grupo del Instituto Broad hizo una parada en deCODE cuando regresaba de Finlandia, donde, gracias a un importante esfuerzo de investigación, habían encontrado una variante que protegía a los portadores de la diabetes tipo 2. Mientras tomaban un café, el equipo de deCODE confirmó que la variante finlandesa no existía en Islandia, pero que había otra. [50] El grupo de Broad la añadió al artículo que anunciaba el descubrimiento. [51]
Debido a sus singulares recursos poblacionales y a las preguntas que sus científicos pueden plantear y responder, muchos de los hallazgos más notables de deCODE se han producido en el ámbito de la ciencia básica. Un enfoque notable ha sido el de dilucidar cómo se genera la variación en la secuencia del genoma. Tras su mapa genético del genoma basado en microsatélites en 2002, la empresa creó y puso a disposición de la comunidad científica dos más: uno en 2010 basado en 300.000 SNP, [52] y otro en 2019 basado en datos WGS. [53] La recombinación (la reorganización de los cromosomas que tiene lugar en la formación de óvulos y espermatozoides) es un mecanismo primario para generar diversidad y construir estos mapas. A lo largo de quince años, deCODE ha publicado una serie de artículos innovadores que detallan en una población humana real cómo varía la tasa de recombinación según el sexo, la edad y otras características, y cómo estas diferencias afectan a la generación de diversidad genómica y variación de muchos tipos. La imagen general que ha surgido es que el genoma está generando diversidad, pero dentro de ciertos límites, proporcionando un sustrato dinámico pero generalmente estable para la selección natural y la evolución. [54]
Para comprender la población en la que trabaja y abordar cuestiones más amplias que pocos pueden abordar de la misma manera, deCODE también ha tenido desde sus inicios su propio grupo de antropología genética. Ha publicado trabajos pioneros sobre la mutación mitocondrial y del cromosoma Y para rastrear la mezcla noruega y celta en la población primitiva; ha secuenciado ADN antiguo del período de asentamiento; ha comparado genomas islandeses antiguos y modernos para ver cómo la deriva genética , las epidemias y los desastres naturales han producido una población moderna genéticamente distinta de sus antepasados y poblaciones de origen. [55] y ha observado variantes bajo selección natural positiva en una sociedad actual. [56] La empresa también ha catalogado knockouts humanos - personas a las que les faltan ciertos genes - y ha reconstruido el genoma del primer hombre de ascendencia africana que vivió en Islandia analizando las secuencias de cientos de sus descendientes vivos. [57] Estos estudios son seguidos con avidez por los medios extranjeros e islandeses por igual, y constituyen otro tipo de retorno que deCODE ofrece a la sociedad que estudia y en la que trabaja. [ cita requerida ]
El liderazgo científico de deCODE durante más de veinte años le ha permitido ser pionera en repetidas ocasiones en nuevos tipos de asociaciones, productos y aplicaciones para muchos aspectos de la medicina de precisión. Entre 1998 y 2004, la empresa firmó asociaciones de alto perfil e innovadoras con las compañías farmacéuticas Roche , Merck , Bayer , Wyeth y otras. Estas alianzas proporcionaron fondos de investigación para avanzar en el trabajo de deCODE, con los objetivos de encontrar nuevos objetivos farmacológicos validados genéticamente en enfermedades comunes; desarrollar diagnósticos basados en ADN, que pudieran medir el riesgo de enfermedad o predecir la respuesta a los fármacos e identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de un fármaco; y diseñar ensayos clínicos "ricos en información" que inscribieran a participantes con variantes genéticas particulares, con el potencial de hacer ensayos más pequeños, más informativos y con una mayor probabilidad de éxito. [58]
En 2002, deCODE adquirió una empresa de química medicinal con sede en Chicago para descubrir compuestos basados en sus descubrimientos genéticos y así comenzar a desarrollar su propia línea de nuevos medicamentos. [59] Durante los siguientes años, la empresa inició y completó varios ensayos clínicos en etapa temprana para posibles nuevos tratamientos para ataques cardíacos, enfermedad arterial periférica y realizó trabajos con socios sobre asma y AME . [60] Estos fueron los primeros ejemplos de lo que hoy se denominarían programas de " medicina de precisión ": usar la genética para el descubrimiento de objetivos y para seleccionar a los participantes del ensayo probándolos para la susceptibilidad a la enfermedad a través de la misma vía a la que se dirige el medicamento. [61]
A mediados de la década de 2000, deCODE lanzó un nuevo tipo de diagnóstico de riesgo centrado principalmente en la prevención y el bienestar. Estas pruebas de diagnóstico basadas en el ADN detectaron variantes genéticas identificadas por deCODE y otras que se correlacionaban con un riesgo individual significativamente mayor de enfermedades comunes, como ataque cardíaco, [62] fibrilación auricular y accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, cáncer de mama común (no BRCA), cáncer de próstata y glaucoma. [63] La prueba de diabetes tipo 2, por ejemplo, se basó en estudios publicados que mostraban que aproximadamente el 10% de las personas eran portadoras de dos copias de la variante de riesgo de mayor impacto de deCODE, lo que las colocaba en un riesgo dos veces mayor que el promedio de desarrollar diabetes, independientemente de la obesidad. El propósito médico de la prueba era "identificar a los prediabéticos con un riesgo mayor que el promedio de progresar a una diabetes en toda regla, y que estos mismos individuos pueden contrarrestar eficazmente este riesgo adicional mediante la pérdida de peso y el uso de ciertos medicamentos". [64]
Otra característica novedosa de estas pruebas fue la integración de múltiples factores de riesgo genéticos bien validados. El impacto general de estos diferentes factores de riesgo se combinó y calculó en lo que se llamó una puntuación de riesgo poligénico , colocando al individuo en un espectro de riesgo con respecto al de la población en general, independientemente de y además de otros factores de riesgo de salud o estilo de vida. [65] Con cada nuevo descubrimiento, deCODE podría ampliar los factores de riesgo probados. La idea era hacer que las estrategias y terapias de detección y prevención fueran más específicas y más efectivas para aquellos con mayor riesgo, y con suerte proporcionar un nuevo incentivo para que las personas sigan adelante con la modificación del estilo de vida bien entendida, como la pérdida de peso, el abandono del hábito de fumar, etc. [66] Esta era la esencia de lo que entonces se llamaba medicina personalizada , pero debido a que estas pruebas eran nuevas, su utilidad médica aún no estaba probada. Como todo el mundo está por definición en riesgo de enfermedades comunes, y los médicos generalmente entendían el riesgo genético solo como se refería a enfermedades raras, la comunidad médica se acercó a estas pruebas con escepticismo. [67] En 2018, la defensa del uso de puntajes de riesgo poligénicos para identificar a aquellos con un riesgo significativamente mayor de enfermedades comunes, y el uso de datos de todo el genoma y nuevos algoritmos para desarrollar muchos de los primeros marcadores deCODE, comenzó a resurgir. [68]
A juzgar por la intensa cobertura mediática de los descubrimientos de deCODE, la gente corriente estaba muy interesada en estos factores de riesgo genéticos y en su posible relevancia para su salud. A finales de 2007, la empresa lanzó de manera efectiva el campo de la genómica personal con su escáner directo al consumidor deCODEme [69], cuyo objetivo era permitir a las personas comprender mejor su riesgo de enfermedades comunes y utilizar esta información para mantenerse saludables. deCODEme llegó al mercado un día antes que el ahora ampliamente conocido 23andMe financiado por Google . [70] El marketing de deCODEme enfatizaba su pedigrí, seriedad y rigor científico: "proporcionado por un líder mundial en el descubrimiento de factores de riesgo genéticos para enfermedades... [para que sus clientes] se beneficien directamente del conocimiento y la experiencia de científicos que llevan a cabo investigaciones de renombre internacional" (sus competidores utilizaron las variantes publicadas de deCODE como base para muchos de sus resultados); el escáner se procesó en los mismos laboratorios que los habían descubierto. En 2012, el análisis completo deCODEme midió un millón de SNP y calculó el riesgo de 47 enfermedades y rasgos comunes, así como información básica sobre la ascendencia materna y paterna, y señaló que la mayoría de los análisis de ascendencia del período no estaban respaldados por muchos datos. [71]
A pesar del énfasis de deCODEme en que sus resultados eran para fines informativos —"una hoja de ruta para mejorar su salud"— y la provisión de asesoramiento genético para los usuarios que tenían preguntas sobre sus resultados, los reguladores estadounidenses rápidamente adoptaron una visión crítica de las evaluaciones de riesgo de enfermedades que se pusieron directamente en manos de los consumidores. [72] En junio de 2010, la FDA escribió a deCODE [73] y a sus principales competidores para decirles que consideraban que tales exploraciones eran dispositivos médicos que requerían la aprobación de la FDA. [74] Enfrentando vientos regulatorios en contra y luego una reorganización corporativa, deCODE dejó de vender deCODEme a fines de 2012. [75] En 2017, la FDA comenzó a aprobar ciertas evaluaciones de riesgo genético de enfermedades en pruebas de consumo. [76]
En 2018, deCODE innovó con una intervención directa en la salud pública y el primer programa nacional de detección genética de este tipo. La empresa lanzó un sitio web que permite a cualquier persona en Islandia solicitar a la empresa, de forma gratuita, que busque en los datos de la secuencia completa de su genoma para determinar si es probable que sea portador de un SNP en el gen BRCA2 que confiere un alto riesgo de cáncer de mama y próstata en Islandia. En cuestión de meses, el diez por ciento de la población había solicitado su estado serológico respecto del gen BRCA2, y el Hospital Nacional ha desarrollado sus servicios de asesoramiento y otros servicios para ayudar a las personas a realizar un seguimiento de sus resultados preliminares y utilizar la información para proteger su salud. [77]
A pesar de su ciencia pionera, o quizás porque a menudo estaba muy por delante de su campo, deCODE tuvo una historia volátil como negocio independiente. En julio de 2000, completó una oferta pública inicial de 200 millones de dólares en Nasdaq, una cifra importante para la época y la primera cotización de una empresa islandesa en una bolsa estadounidense. Sus primeras alianzas farmacéuticas, en particular la que mantuvo con Roche, ayudaron a financiar la inscripción de la mayoría de los adultos del país en la primera década de su investigación, y la rápida expansión tanto de sus capacidades de descubrimiento como de sus esfuerzos de desarrollo de productos en los ámbitos de los fármacos, el diagnóstico y la genómica personal. [78]
Desde una perspectiva científica, como dijo David Altschuler, del Broad Institute, a la revista MIT Tech Review en 2004, "este es un negocio en el que la masa crítica es importante, y ellos la han alcanzado". [79] Pero el negocio también era cuestión de dinero. Al ser una empresa de innovación pionera en nuevos mercados, la compañía había gastado más de 500 millones de dólares en I+D en su primera década y nunca había sido rentable. En 2006 estaba pidiendo más préstamos [80] para financiar programas de desarrollo de fármacos basados en premisas completamente novedosas; para presentar pruebas de diagnóstico en un mercado que incluso sus partidarios calificaban de "aún embrionario"; y para comercializar la genómica personal, donde estaba siendo eclipsada por el glamour y el dinero de Silicon Valley de 23andMe. [81]
A finales de 2008, la empresa estaba "entre la espada y la pared", en palabras del propio Stefansson. [82] Bajo la amenaza de ser excluida de la lista Nasdaq por el declive del precio de sus acciones, la empresa necesitaba más capital justo cuando los mercados globales estaban entrando en crisis. [83] Aunque sus científicos siguieron publicando avances a un ritmo notable, a finales de 2009, el holding estadounidense de la empresa que cotiza en bolsa, deCODE Genetics, Inc., se declaró en quiebra. [84] Sus activos clave -cuyo núcleo era la operación genética de Islandia- fueron comprados y mantenidos en funcionamiento por un consorcio de los dos principales inversores originales de la empresa: ARCH Venture Partners y Polaris Ventures , junto con Illumina, Inc. , el fabricante dominante de chips de genotipado y equipos de secuenciación. [85] Abandonó el trabajo en sus programas de desarrollo de fármacos. [86]
Como empresa, deCODE había regresado en cierto sentido al futuro: era una empresa de 13 años de antigüedad con una reputación mundial, nuevamente respaldada por sus capitalistas de riesgo originales, a la que Newsweek llamó "el fracaso más exitoso del mundo". [87] Durante el período siguiente, Stefansson reflexionó públicamente sobre el hecho de que deCODE se había fundado entre seis y diez años demasiado pronto. [88] La tecnología para leer el ADN con precisión y suficiente detalle, razonó, no había llegado hasta mediados de la década de 2000, lo que dejó a deCODE endeudada durante años de I+D, pero basada en hallazgos que no proporcionaban una visión lo suficientemente detallada de la biología de la enfermedad como para crear rápidamente diagnósticos comercialmente convincentes y medicamentos en desarrollo. [89] Lo que podría proporcionar esa visión eran los datos de secuenciación de genoma completo a escala poblacional. En 2010, Stefansson estaba esbozando cómo secuenciar unos pocos miles de individuos y luego usar la imputación, impulsada nuevamente por las genealogías, para garantizar que deCODE fuera el primero en el mundo en tener algo así. [90]
A pesar de sus difíciles circunstancias, con Illumina como uno de sus propietarios la compañía aún podía recibir las máquinas y reactivos de secuenciación más modernos. En 2011, deCODE e Illumina colaboraron en un artículo que dio una pista temprana sobre el poder de la imputación WGS, convirtiendo 500 secuencias en 40.000 genomas completos de datos. Esto fue suficiente para comenzar a descubrir variantes raras, validadas a través de la replicación en varias otras poblaciones. [91] A diferencia de las variantes comunes, las mutaciones que causan enfermedades raras tienden a estar en las regiones de los genes que codifican proteínas, lo que proporciona una ventana directa a la biología de la enfermedad y, por lo tanto, una utilidad más directa como objetivos de fármacos. En diciembre de 2012, la compañía farmacéutica estadounidense Amgen adquirió deCODE por $ 415 millones. [ cita requerida ]
Una razón fundamental para la adquisición fue la capacidad única de deCODE de utilizar datos de WGS para descubrir variantes de codificación raras y causar versiones extremas de enfermedades más comunes. Como dijo a Forbes Sean Harper, entonces director de I+D de Amgen, "Fue realmente trabajar en objetivos como PCSK9 [para enfermedades cardíacas]... lo que realmente puso de manifiesto el inmenso valor de tener objetivos que han sido descubiertos o validados por el tipo de análisis genético humano en el que Decode es un experto mundial". [92] En términos más generales, estas capacidades también podrían aplicarse para evaluar los programas actuales, y en el plazo de un mes desde la adquisición deCODE había revisado toda la cartera de productos de Amgen. En 2018, Harper estimó que "solo [con] tener un fuerte apoyo genético para la mitad de su cartera de productos puede mejorar su tasa de retorno de las inversiones en I+D en aproximadamente un 50%". [93] Para 2020, Amgen había llevado dos nuevos medicamentos cardiovasculares a ensayos clínicos basados directamente en los descubrimientos de deCODE, que siguen publicándose en las principales revistas científicas. [94]
Al presentar a Stefansson ante las organizaciones en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Genética Humana en 2017, Mark Daly del Instituto Broad observó que la reunión y el campo estaban dominados por "un paradigma generalizado que involucraba biobancos reclutados con participación total de la población, datos históricos de registros médicos, inversiones en recopilación de datos genéticos a gran escala y metodología estadística, y seguimiento colaborativo a través de límites académicos e industriales... [y] deCODE proporcionó la plantilla para este motor de descubrimiento". [95]
Desde sus inicios, el ejemplo de deCODE dio un nuevo impulso a otros que buscaban genes de enfermedades en comunidades aisladas y pequeñas poblaciones en Cerdeña, Quebec, Terranova, el norte de Suecia, Finlandia y otros lugares. Sin embargo, deCODE no estaba promocionando la "homogeneidad relativa" de la población islandesa para encontrar variantes que causaran síndromes raros, sino porque la existencia de mutaciones fundadoras ayudaría a impulsar el descubrimiento de variantes que impactaran enfermedades comunes. [96] En términos de su relevancia para los desafíos médicos globales, Islandia no era una población endogámica con una alta prevalencia de síndromes raros, sino más bien una sociedad europea en miniatura que podía estudiarse en su conjunto: no tanto la población pequeña más grande, sino la más pequeña de las grandes. [ cita requerida ]
El primer gran país en seguir el ejemplo de deCODE fue el Reino Unido. [97] La experiencia de Islandia, detrás del valor científico y médico de aplicar el vasto alcance y los recursos del NHS a una de las poblaciones más diversas del mundo, [98] informó la autorización del Biobanco del Reino Unido en 2003 [99] y luego Genomics England en 2013. Otros esfuerzos tempranos de biobanco y genómica a gran escala vinculados a los principales sistemas de salud incluyeron el Programa Million Veterans en los EE. UU., lanzado en 2009; [100] el Programa de Investigación sobre Genes, Medio Ambiente y Salud Archivado el 20 de marzo de 2020 en Wayback Machine en Kaiser Permanente de California , iniciado en 2007; y el Biobanco China Kadoorie en China continental y Hong Kong iniciado a mediados de la década de 2000. [101]
Después de 2014, cuando Illumina anunció que su nuevo sistema X-Ten podía secuenciar genomas completos a escala por 1000 dólares cada uno, proliferaron los proyectos nacionales de genoma, [102] desde los EE. UU. ( All of Us , junto con el MVP) y (junto con CKB) hasta Australia, Canadá, Dubái Archivado el 10 de mayo de 2019 en Wayback Machine , Estonia (iniciado originalmente en 2000), Francia, Hong Kong, Japón, Países Bajos, Qatar, Arabia Saudita, Singapur, Corea del Sur, Suecia Archivado el 10 de mayo de 2019 en Wayback Machine y Turquía, entre otros. Aunque con enfoques y estrategias diferentes, todos estos programas se inspiraron, al menos implícitamente, en el ejemplo de deCODE. [103]
Otros grandes proyectos liderados por compañías farmacéuticas han seguido de cerca el modelo de deCODE y su trabajo con Amgen. Entre ellos se incluyen el de Regeneron con el sistema de salud Geisinger en los EE. UU. [104] y la asociación híbrida público/privada/académica de Astra Zeneca con Wellcome Trust en el Reino Unido, Human Longevity de Craig Venter en California y Finngen en Helsinki. [105] Este último, fundado por líderes del Broad Institute y universidades finlandesas, el Ministerio de Salud y biobancos para impulsar el descubrimiento de fármacos, [106] es notablemente cercano a la visión original de deCODE en Islandia, pero con académicos y organismos gubernamentales como socios de capital en el negocio. Este modelo de asociación público-privada puede explicar la aprobación de una legislación en Finlandia en 2019 que autoriza el uso casi generalizado de registros médicos anónimos, datos de bienestar social y muestras de biobancos para la investigación biomédica, que va mucho más allá de las ambiciones de la legislación sobre la enfermedad cardíaca intracraneal de 1998 que causó tanta controversia en Islandia veinte años antes. [107]
La participación directa y el linaje de deCODE también son evidentes en todo el campo. deCODE es miembro fundador y líder de la Sociedad Nórdica de Genética Humana y Medicina de Precisión, que reúne los recursos de todos los países escandinavos e Islandia y Estonia para promover el descubrimiento de genes y la aplicación de la medicina de precisión en toda la región. En 2013, un grupo de exalumnos de deCODE creó una empresa derivada, NextCODE Health (ahora Genuity Science ), que licenció y desarrolló aún más las herramientas de gestión de datos de secuencias e informática desarrolladas originalmente en Islandia para respaldar el diagnóstico clínico y la genómica de poblaciones en otros países. [108] Sus sistemas y herramientas han sido utilizados por proyectos nacionales de genoma en Inglaterra, [109] Qatar, [110] Singapur; [111] programas de enfermedades raras pediátricas en el Reino Unido, EE. UU. [112] y China; [113] y en su subsidiaria Genomics Medicine Ireland. En 2019, deCODE y el sistema de salud regional estadounidense Intermountain se asociaron para llevar a cabo un estudio de investigación y medicina de precisión basado en WGS con 500 000 personas [114], y deCODE también comenzó a secuenciar a 225 000 participantes en el Biobanco del Reino Unido. [115]
En marzo de 2020, cuando el virus SARS-CoV-2 comenzó a propagarse ampliamente en Islandia, deCODE reorientó temporalmente su investigación clínica, su personal de laboratorio y sus operaciones para realizar pruebas a gran escala de COVID-19 . Esta iniciativa marcó la participación más profunda y directa de la empresa en la salud pública y constituye un componente importante de una de las estrategias de contención más intensivas y exitosas de cualquier país en los primeros meses de la pandemia mundial. [116]
La respuesta de las autoridades sanitarias de Islandia a la pandemia se destacó por ser un ejemplo temprano, transparente y eficaz de control epidemiológico basado en las mejores prácticas de “test, rastreo y aislamiento”. A fines de enero de 2020, la Dirección Nacional de Salud comenzó a realizar pruebas a las personas que llegaban a Islandia desde áreas de alto riesgo o que mostraban posibles síntomas de infección y, junto con el Departamento de Protección Civil y Gestión de Emergencias, activó un sistema para aislar a cualquier persona a la que se le diagnosticara el virus y rastrear y poner en cuarentena a todos sus contactos. [117] El primer caso de Islandia se diagnosticó el 28 de febrero, un mes después de que comenzaran las pruebas selectivas, y en cuestión de días docenas de personas daban positivo cada día. Poco más de dos meses después, Islandia estaba prácticamente libre de infecciones activas. [118]
La base de esta respuesta y los datos que la guiaron fueron las pruebas. Sin embargo, si bien el esfuerzo oficial de pruebas fue rápido y enérgico, se centró en aquellos que presentaban síntomas o corrían un alto riesgo debido a que probablemente habían estado en contacto con personas infectadas. A principios de marzo, el director ejecutivo de deCODE, Kari Stefansson, comenzó a preocuparse de que, sin examinar también a la población en general, no había forma de comprender la propagación del virus o su tasa de mortalidad, información crucial para abordar la epidemia de manera integral. [119] En este momento de "manos a la obra", y con el conocimiento, la gente y el equipo para convertir rápidamente el laboratorio de investigación genética de la empresa en una instalación de pruebas de diagnóstico por PCR, [120] se ofreció a poner las capacidades de la empresa a trabajar para examinar a la población general bajo los auspicios de la Dirección de Salud. [121] El personal de deCODE trabajó rápidamente para organizar flujos de trabajo para todo, desde la recolección de muestras hasta la ejecución de las pruebas y la presentación de informes con protección de la privacidad, y para preparar los hisopos y reactivos para comenzar las pruebas a gran escala. El jueves 12 de marzo de 2020, la empresa abrió su sitio web para reservar citas para las pruebas y en cuestión de horas se habían inscrito 12.000 personas. Las pruebas comenzaron a la mañana siguiente, de forma gratuita. [122]
El esfuerzo de deCODE se amplió rápidamente a una capacidad de más de 1000 muestras por día. Desde el comienzo del cribado de la población, se encontró que menos del 1% de los participantes estaban infectados, lo que indica que la estrategia de contención de las autoridades sanitarias estaba funcionando. [123] [ fuente no primaria necesaria ] Desde mediados de marzo hasta fines de mayo de 2020, la empresa realizó un promedio de 600 pruebas al día, complementando las 250 pruebas diarias de las autoridades sanitarias en el Hospital Universitario Nacional. Aquellos que dieron positivo en el cribado de deCODE fueron aislados de manera similar y sus contactos rastreados y se les pidió que se pusieran en cuarentena. En total, a principios de junio se habían realizado más de 60.000 pruebas en Islandia, equivalentes al 18 por ciento de la población. Impulsada por esta estrategia combinada de pruebas y seguimiento de rastreo y aislamiento, el número de infecciones en Islandia alcanzó su pico en la primera semana de abril y disminuyó abruptamente a fines de mes. A mediados de mayo, solo había un puñado de infecciones activas en el país, aunque deCODE y las autoridades sanitarias continuaron realizando hasta 200 pruebas por día a partir de entonces para tratar de detectar nuevos brotes. [124]
Paralelamente a su labor de detección, deCODE utilizó sus capacidades genéticas para secuenciar el virus de cientos de individuos infectados y trazar una especie de genealogía de los diferentes clados del virus en el país. Esto mostró cómo durante las primeras semanas de la pandemia el virus había entrado en el país con personas infectadas en diferentes países y luego se había propagado dentro de Islandia. [125] [ se necesita una fuente no primaria ] En abril de 2020, con colegas de la Dirección de Salud y el hospital nacional, la empresa publicó en el New England Journal of Medicine un artículo que detallaba cómo se propaga el COVID-19 en una población y cómo una política sólida de pruebas, rastreo y aislamiento podría contenerla de manera efectiva. En mayo, la empresa comenzó a trabajar para desarrollar y realizar pruebas de anticuerpos en la población, y los primeros resultados mostraron que alrededor del uno por ciento de la población general que no había sido diagnosticada con la infección portaba anticuerpos contra el virus. Esto significaba, por un lado, que el virus había sido contenido rápidamente y bien, pero también que se habían infectado casi tres veces más de lo que se había diagnosticado oficialmente desde fines de febrero y también que la población todavía estaba más del 98% ingenua. [126] Eso indicaba que sería necesario continuar con las pruebas a gran escala para detectar brotes posteriores a medida que el país reabriera sus fronteras para los viajes de sus propios ciudadanos y otros que vinieran a Islandia. [127] En junio, la compañía dijo que estaba trabajando con la unidad de Amgen en Columbia Británica para usar glóbulos blancos de pacientes islandeses de COVID recuperados para comenzar a fabricar anticuerpos para el virus, que podrían usarse de manera profiláctica o terapéutica. [128]
El trabajo de deCODE es criticado por la novela Jar City de Arnaldur Indriðason de 2000, que fue adaptada en una película de 2006 con el mismo nombre . [129]
deCODE y Kári Stefánsson son satirizados como VikingDNA y el profesor Lárus Jóhannsson en Dauðans óvissi tími de Þráinn Bertelsson (Reykjavík: JPV Útgáfu, 2004).
deCODE y específicamente Kári Stefánsson se presenta como el creador de monstruosos híbridos genéticos en la obra satírica de Óttar M. Norðfjörð de 2007, Jón Ásgeir & afmælisveislan (Reykjavík: Sögur, 2007), y la historia de DeCODE aparece tanto directa como en forma alegórica (bajo la ficción nombre OriGenes) en la novela del mismo autor Lygarinn: Sönn saga (Reykjavík: Sögur, 2011). deCODE es el modelo para la empresa CoDex, en CoDex 1962 de Sjón . [130] [131]
64°08′08″N 21°56′45″W / 64.13556°N 21.94583°W / 64.13556; -21.94583