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Transporte axonal

El transporte axonal , también llamado transporte axoplásmico o flujo axoplásmico , es un proceso celular responsable del movimiento de mitocondrias , lípidos , vesículas sinápticas , proteínas y otros orgánulos hacia y desde el cuerpo celular de una neurona , a través del citoplasma de su axón llamado axoplasma . [1] Dado que algunos axones tienen un largo del orden de metros, las neuronas no pueden depender de la difusión para llevar productos del núcleo y los orgánulos a los extremos de sus axones. El transporte axonal también es responsable de mover moléculas destinadas a la degradación desde el axón de regreso al cuerpo celular, donde son descompuestas por lisosomas . [2]

La dineína , una proteína motora responsable del transporte axonal retrógrado, transporta vesículas y otros productos celulares hacia los cuerpos celulares de las neuronas. Sus cadenas ligeras unen la carga y sus regiones de cabeza globular unen el microtúbulo , "desplazándose" a lo largo de él.

El movimiento hacia el cuerpo celular se denomina transporte retrógrado y el movimiento hacia la sinapsis se denomina transporte anterógrado . [3] [4]

Mecanismo

La kinesina camina sobre un microtúbulo . Es una máquina biológica molecular que utiliza la dinámica de dominios proteicos a escala nanométrica .

La gran mayoría de las proteínas axónicas se sintetizan en el cuerpo celular neuronal y se transportan a lo largo de los axones. Se ha demostrado cierta traducción de ARNm dentro de los axones. [5] [6] El transporte axonal ocurre a lo largo de la vida de una neurona y es esencial para su crecimiento y supervivencia. Los microtúbulos (hechos de tubulina ) recorren la longitud del axón y proporcionan las principales "pistas" del citoesqueleto para el transporte. La kinesina y la dineína son proteínas motoras que mueven cargas en las direcciones anterógrada (hacia adelante desde el soma hasta la punta del axón) y retrógrada (hacia atrás hasta el soma (cuerpo celular), respectivamente. Las proteínas motoras se unen y transportan varias cargas diferentes, incluidas las mitocondrias , los polímeros del citoesqueleto , los autofagosomas y las vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores .

El transporte axonal puede ser rápido o lento, y anterógrado (lejos del cuerpo celular) o retrógrado (transporta materiales desde el axón al cuerpo celular).

Transporte rápido y lento

Las cargas vesiculares se mueven relativamente rápido (50–400 mm/día), mientras que el transporte de proteínas solubles (citosólicas) y citoesqueléticas lleva mucho más tiempo (se mueven a menos de 8 mm/día). [7] El mecanismo básico del transporte axonal rápido se conoce desde hace décadas, pero el mecanismo del transporte axonal lento recién ahora se está aclarando, como resultado de técnicas de imagen avanzadas . [8] Las técnicas de etiquetado fluorescente (por ejemplo, microscopía de fluorescencia ) han permitido la visualización directa del transporte en neuronas vivas.

Estudios recientes han revelado que el movimiento de cargas "lentas" del citoesqueleto es en realidad rápido, pero a diferencia de las cargas rápidas, se detienen con frecuencia, lo que hace que la velocidad de tránsito general sea mucho más lenta. El mecanismo se conoce como el modelo de "parada y marcha" de transporte axonal lento, y ha sido ampliamente validado para el transporte del neurofilamento de proteína citoesquelética. [9] El movimiento de cargas solubles (citosólicas) es más complejo, pero parece tener una base similar donde las proteínas solubles se organizan en complejos multiproteicos que luego se transportan mediante interacciones transitorias con cargas que se mueven más rápidamente que se mueven en un transporte axonal rápido. [10] [11] [12] Una analogía es la diferencia en las velocidades de transporte entre los trenes subterráneos locales y expresos. Aunque ambos tipos de tren viajan a velocidades similares entre estaciones, el tren local tarda mucho más en llegar al final de la línea porque se detiene en cada estación, mientras que el expreso solo hace unas pocas paradas en el camino.

Transporte anterógrado

El transporte anterógrado (también llamado "ortógrado") es el movimiento de moléculas/orgánulos hacia afuera, desde el cuerpo celular (también llamado soma ) hasta la sinapsis o membrana celular .

El movimiento anterógrado de cargas individuales (en vesículas de transporte ) de componentes rápidos y lentos a lo largo del microtúbulo [4] está mediado por kinesinas . [2] Varias kinesinas han sido implicadas en el transporte lento, [8] aunque el mecanismo para generar las "pausas" en el tránsito de cargas de componentes lentos aún es desconocido.

Hay dos clases de transporte anterógrado lento: el componente lento a (SCa), que transporta principalmente microtúbulos y neurofilamentos a una velocidad de 0,1-1 milímetros por día, y el componente lento b (SCb), que transporta más de 200 proteínas diversas y actina a una velocidad de hasta 6 milímetros por día. [8] El componente lento b, que también transporta actina, se transporta a una velocidad de 2-3 milímetros por día en los axones de las células de la retina.

Durante la reactivación de la latencia, el virus del herpes simple (VHS) entra en su ciclo lítico y utiliza mecanismos de transporte anterógrado para migrar desde las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal hasta la piel o la mucosa que posteriormente afecta. [13]

Se ha identificado un receptor de carga para los motores de transporte anterógrado, las kinesinas, como la proteína precursora amiloide (APP), la proteína madre que produce las placas seniles que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer. [14] Un péptido de 15 aminoácidos en el extremo carboxilo citoplasmático de la APP se une con alta afinidad a la kinesina-1 convencional y media el transporte de carga exógena en el axón gigante del calamar. [15]

El manganeso, un agente de contraste para la resonancia magnética ponderada en T1 , viaja por transporte anterógrado después de la inyección estereotáxica en el cerebro de animales experimentales y, por lo tanto, revela circuitos mediante imágenes de resonancia magnética de cerebro completo en animales vivos, como lo iniciaron Robia Pautler, Elaine Bearer y Russ Jacobs. Los estudios en ratones deficientes en la cadena ligera de kinesina-1 revelaron que el Mn2 + viaja por transporte basado en kinesina en el nervio óptico y en el cerebro. El transporte tanto en las proyecciones hipocampales como en el nervio óptico también depende de la APP. [16] El transporte desde el hipocampo hasta el prosencéfalo disminuye con el envejecimiento y el destino se altera por la presencia de placas de la enfermedad de Alzheimer. [17]

Transporte retrógrado

El transporte retrógrado transporta moléculas/orgánulos desde los extremos del axón hacia el cuerpo celular . El transporte axonal retrógrado está mediado por la dineína citoplasmática y se utiliza, por ejemplo, para enviar mensajes químicos y productos de endocitosis dirigidos a los endolisosomas desde el axón de regreso a la célula. [2] Operando a velocidades promedio in vivo de aproximadamente 2 μm/s, [18] [19] el transporte retrógrado rápido puede cubrir entre 10 y 20 centímetros por día. [2]

El transporte retrógrado rápido devuelve las vesículas sinápticas usadas y otros materiales al soma e informa al soma de las condiciones en las terminales del axón. El transporte retrógrado lleva señales de supervivencia desde la sinapsis de regreso al cuerpo celular, como el TRK, el receptor del factor de crecimiento nervioso. [20] Algunos patógenos explotan este proceso para invadir el sistema nervioso. Entran por las puntas distales de un axón y viajan al soma por transporte retrógrado. Algunos ejemplos incluyen la toxina del tétanos y los virus del herpes simple, la rabia y la polio. En tales infecciones, el retraso entre la infección y la aparición de los síntomas corresponde al tiempo que necesitan los patógenos para llegar a los somas. [21] El virus del herpes simple viaja en ambos sentidos en los axones dependiendo de su ciclo de vida, y el transporte retrógrado domina la polaridad de las cápsides entrantes. [22]

Consecuencias de la interrupción

Siempre que el transporte axonal se inhibe o se interrumpe, la fisiología normal se convierte en patofisiología y puede resultar en una acumulación de axoplasma, llamada esferoide axonal . Debido a que el transporte axonal se puede alterar de múltiples maneras, los esferoides axónicos se pueden ver en muchas clases diferentes de enfermedades, incluidas las enfermedades genéticas, traumáticas, isquémicas, infecciosas, tóxicas, degenerativas y enfermedades específicas de la sustancia blanca llamadas leucoencefalopatías . Varias enfermedades neurodegenerativas raras están relacionadas con mutaciones genéticas en las proteínas motoras, kinesina y dineína , y en esos casos, es probable que el transporte axonal sea un actor clave en la mediación de la patología. [23] [24] El transporte axonal disfuncional también está relacionado con formas esporádicas (comunes) de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson . [8] Esto se debe principalmente a numerosas observaciones de que invariablemente se observan grandes acumulaciones axónicas en las neuronas afectadas y que los genes que se sabe que desempeñan un papel en las formas familiares de estas enfermedades también tienen presuntas funciones en el transporte axonal normal. Sin embargo, hay poca evidencia directa de la participación del transporte axonal en estas últimas enfermedades, y otros mecanismos (como la sinaptotoxicidad directa) pueden ser más relevantes.

La detención del flujo axoplásmico en el borde de las áreas isquémicas en las retinopatías vasculares conduce a una hinchazón de las fibras nerviosas, que dan lugar a exudados blandos o placas algodonosas.

Dado que el axón depende del transporte axoplásmico para las proteínas y los materiales vitales, una lesión, como una lesión axonal difusa , que interrumpe el transporte, hará que el axón distal se degenere en un proceso llamado degeneración walleriana . Los medicamentos contra el cáncer que interfieren con el crecimiento canceroso alterando los microtúbulos (que son necesarios para la división celular ) dañan los nervios porque los microtúbulos son necesarios para el transporte axonal.

Infección

El virus de la rabia llega al sistema nervioso central por flujo axoplásmico retrógrado. [25] La neurotoxina del tétanos se internaliza en la unión neuromuscular mediante la unión de las proteínas nidógenas y se transporta retrógradamente hacia el soma en endosomas de señalización. [26] Los virus neurotrópicos, como los herpesvirus, viajan dentro de los axones utilizando maquinaria de transporte celular, como se ha demostrado en el trabajo del grupo de Elaine Bearer. [27] [28] También se sospecha que otros agentes infecciosos utilizan el transporte axonal. [29] Ahora se piensa que estas infecciones contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos neurodegenerativos. [30] [31]

Véase también

Referencias

  1. ^ Sabry J, O'Connor TP, Kirschner MW (junio de 1995). "Transporte axonal de tubulina en neuronas pioneras Ti1 in situ". Neuron . 14 (6): 1247–56. doi : 10.1016/0896-6273(95)90271-6 . PMID  7541635.
  2. ^ abcd Oztas E (2003). "Neuronal Tracing" (PDF) . Neuroanatomy . 2 : 2–5. Archivado (PDF) desde el original el 25 de octubre de 2005.
  3. ^ Karp G, van der Geer P (2005). Biología celular y molecular: conceptos y experimentos (4.ª ed.). John Wiley. pág. 344. ISBN 978-0-471-46580-5.
  4. ^ ab Bear MF, Connors BW, Paradso MA (2007). Neurociencia: explorando el cerebro (3.ª ed.). Lippincott Williams & Wilkins. pág. 41. ISBN 978-0-7817-6003-4.
  5. ^ Giustetto M, Hegde AN, Si K, Casadio A, Inokuchi K, Pei W, Kandel ER, Schwartz JH (noviembre de 2003). "El transporte axonal del ARNm del factor de elongación de la traducción 1alfa eucariota acopla la transcripción en el núcleo a la facilitación a largo plazo en la sinapsis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (23): 13680–5. Bibcode :2003PNAS..10013680G. doi : 10.1073/pnas.1835674100 . PMC 263873 . PMID  14578450. 
  6. ^ Si K, Giustetto Si K, Giustetto M, Etkin A, Hsu R, Janisiewicz AM, Miniaci MC, Kim JH, Zhu H, Kandel ER (diciembre de 2003). "Una isoforma neuronal de CPEB regula la síntesis proteica local y estabiliza la facilitación a largo plazo específica de la sinapsis en la aplisia". Cell . 115 (7): 893–904. doi : 10.1016/s0092-8674(03)01021-3 . PMID  14697206. S2CID  15552012.
  7. ^ Maday, Sandra; Twelvetrees, Alison E.; Moughamian, Armen J.; Holzbaur, Erika LF (octubre de 2014). "Transporte axonal: mecanismos específicos de carga de motilidad y regulación". Neuron . 84 (2): 292–309. doi :10.1016/j.neuron.2014.10.019. PMC 4269290 . PMID  25374356. 
  8. ^ abcd Roy S, Zhang B, Lee VM, Trojanowski JQ (enero de 2005). "Defectos del transporte axonal: un tema común en enfermedades neurodegenerativas". Acta Neuropathologica . 109 (1): 5–13. doi :10.1007/s00401-004-0952-x. PMID  15645263. S2CID  11635065.
  9. ^ Brown A (marzo de 2003). "Transporte axonal de cargas membranosas y no membranosas: una perspectiva unificada". The Journal of Cell Biology . 160 (6): 817–21. doi :10.1083/jcb.200212017. PMC 2173776 . PMID  12642609. 
  10. ^ Scott DA, Das U, Tang Y, Roy S (mayo de 2011). "Lógica mecanicista subyacente al transporte axonal de proteínas citosólicas". Neuron . 70 (3): 441–54. doi :10.1016/j.neuron.2011.03.022. PMC 3096075 . PMID  21555071. 
  11. ^ Roy S, Winton MJ, Black MM, Trojanowski JQ, Lee VM (marzo de 2007). "Cotransporte rápido e intermitente de proteínas de componente b lento". The Journal of Neuroscience . 27 (12): 3131–8. doi :10.1523/JNEUROSCI.4999-06.2007. PMC 6672457 . PMID  17376974. 
  12. ^ Kuznetsov AV (2011). "Solución analítica de ecuaciones que describen el transporte axonal lento basándose en la hipótesis de stop-and-go". Revista Central Europea de Física . 9 (3): 662–673. Bibcode :2011CEJPh...9..662K. doi : 10.2478/s11534-010-0066-0 .
  13. ^ Holland DJ, Miranda-Saksena M, Boadle RA, Armati P, Cunningham AL (octubre de 1999). "Transporte anterógrado de proteínas del virus del herpes simple en axones de neuronas fetales humanas periféricas: un estudio de microscopía inmunoelectrónica". Journal of Virology . 73 (10): 8503–11. doi :10.1128/JVI.73.10.8503-8511.1999. PMC 112870 . PMID  10482603. 
  14. ^ Satpute-Krishnan P, DeGiorgis JA, Conley MP, Jang M, Bearer EL (octubre de 2006). "Un código postal peptídico suficiente para el transporte anterógrado dentro de la proteína precursora amiloide". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (44): 16532–7. Bibcode :2006PNAS..10316532S. doi : 10.1073/pnas.0607527103 . PMC 1621108 . PMID  17062754. 
  15. ^ Seamster PE, Loewenberg M, Pascal J, Chauviere A, Gonzales A, Cristini V, Bearer EL (octubre de 2012). "Medidas cuantitativas y modelado de interacciones carga-motor durante el transporte rápido en el axón vivo". Biología física . 9 (5): 055005. Bibcode :2012PhBio...9e5005S. doi :10.1088/1478-3975/9/5/055005. PMC 3625656 . PMID  23011729. 
  16. ^ Gallagher JJ, Zhang X, Ziomek GJ, Jacobs RE, Bearer EL (abril de 2012). "Déficits en el transporte axonal en circuitos basados ​​en el hipocampo y la vía visual en animales knock-out de APP observados mediante resonancia magnética mejorada con manganeso". NeuroImage . 60 (3): 1856–66. doi :10.1016/j.neuroimage.2012.01.132. PMC 3328142 . PMID  22500926. 
  17. ^ Bearer EL, Manifold-Wheeler BC, Medina CS, Gonzales AG, Chaves FL, Jacobs RE (octubre de 2018). "Alteraciones de los circuitos funcionales en el cerebro envejecido y el impacto de la expresión de APP mutada". Neurobiología del envejecimiento . 70 : 276–290. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.018. PMC 6159914 . PMID  30055413. 
  18. ^ Gibbs KL, Kalmar B, Sleigh JN, Greensmith L, Schiavo G (enero de 2016). "Imágenes in vivo del transporte axonal en neuronas motoras y sensoriales murinas". Journal of Neuroscience Methods . 257 : 26–33. doi :10.1016/j.jneumeth.2015.09.018. PMC 4666412 . PMID  26424507. 
  19. ^ Sleigh J, Schiavo G (2016). "Más viejo pero no más lento: el envejecimiento no altera la dinámica del transporte axonal de los endosomas de señalización in vivo". Matters . 2 (6). doi : 10.19185/matters.201605000018 .
  20. ^ Cui B, Wu C, Chen L, Ramirez A, Bearer EL, Li WP, Mobley WC , Chu S (agosto de 2007). "Uno a la vez, seguimiento en vivo del transporte axonal del factor de crecimiento nervioso utilizando puntos cuánticos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (34): 13666–71. Bibcode :2007PNAS..10413666C. doi : 10.1073/pnas.0706192104 . PMC 1959439 . PMID  17698956. 
  21. ^ Saladin, Kenneth. Anatomía y fisiología: la unidad de forma y función. Sexta edición. Nueva York: McGraw-Hill, 2010. 445. Impreso.
  22. ^ Bearer EL, Breakefield XO, Schuback D, Reese TS, LaVail JH (julio de 2000). "Transporte axonal retrógrado del virus del herpes simple: evidencia de un mecanismo único y una función del tegumento". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (14): 8146–50. Bibcode :2000PNAS...97.8146B. doi : 10.1073/pnas.97.14.8146 . PMC 16684 . PMID  10884436. 
  23. ^ Maday S, Twelvetrees AE, Moughamian AJ, Holzbaur EL (octubre de 2014). "Transporte axonal: mecanismos específicos de carga de motilidad y regulación". Neuron . 84 (2): 292–309. doi :10.1016/j.neuron.2014.10.019. PMC 4269290 . PMID  25374356. 
  24. ^ Sleigh JN, Rossor AM, Fellows AD, Tosolini AP, Schiavo G (diciembre de 2019). "Transporte axonal y enfermedad neurológica". Nat Rev Neurol . 15 (12): 691–703. doi :10.1038/s41582-019-0257-2. PMID  31558780. S2CID  203437348.
  25. ^ Mitrabhakdi E, Shuangshoti S, Wannakrairot P, Lewis RA, Susuki K, Laothamatas J, Hemachudha T (noviembre de 2005). "Diferencia en los mecanismos neuropatogenéticos en la rabia furiosa y paralítica humana". Revista de Ciencias Neurológicas . 238 (1–2): 3–10. doi :10.1016/j.jns.2005.05.004. PMID  16226769. S2CID  25509462.
  26. ^ Bercsenyi K, Schmieg N, Bryson JB, Wallace M, Caccin P, Golding M, Zanotti G, Greensmith L, Nischt R, Schiavo G (noviembre de 2014). "Entrada de la toxina del tétanos. Los nidogenos son objetivos terapéuticos para la prevención del tétanos" (PDF) . Science . 346 (6213): 1118–23. doi :10.1126/science.1258138. PMID  25430769. S2CID  206560426.
  27. ^ Satpute-Krishnan P, DeGiorgis JA, Bearer EL (diciembre de 2003). "Transporte anterógrado rápido del virus del herpes simple: función de la proteína precursora amiloide de la enfermedad de Alzheimer". Aging Cell . 2 (6): 305–18. doi :10.1046/j.1474-9728.2003.00069.x. PMC 3622731 . PMID  14677633. 
  28. ^ Cheng SB, Ferland P, Webster P, Bearer EL (marzo de 2011). "El virus del herpes simple baila con la proteína precursora amiloide mientras sale de la célula". PLOS ONE . ​​6 (3): e17966. Bibcode :2011PLoSO...617966C. doi : 10.1371/journal.pone.0017966 . PMC 3069030 . PMID  21483850. 
  29. ^ Bearer EL, Satpute-Krishnan P (septiembre de 2002). "El papel del citoesqueleto en el ciclo de vida de los virus y las bacterias intracelulares: pistas, motores y máquinas de polimerización". Objetivos farmacológicos actuales. Trastornos infecciosos . 2 (3): 247–64. doi :10.2174/1568005023342407. PMC 3616324. PMID  12462128 . 
  30. ^ Itzhaki RF, Lathe R, Balin BJ, Ball MJ, Bearer EL, Braak H, et al. (2016). "Microbios y enfermedad de Alzheimer". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 51 (4): 979–84. doi :10.3233/JAD-160152. PMC 5457904 . PMID  26967229. 
  31. ^ "No hay mejor lugar que el asfalto para estos resistentes microbios". New Scientist . 206 (2757): 15. 2010. doi :10.1016/s0262-4079(10)60991-8.