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Toxicidad

La intoxicación , toxificación o exaltación de la toxicidad es la conversión de un compuesto químico en una forma más tóxica en organismos vivos o en sustratos como el suelo o el agua . La conversión puede ser causada por el metabolismo enzimático en los organismos, así como por reacciones químicas abióticas . Si bien el fármaco original suele ser menos activo, tanto el fármaco original como su metabolito pueden ser químicamente activos y causar toxicidad , lo que lleva a mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis. [1] [2] Diferentes clases de enzimas, como las monooxigenasas P450 , la epóxido hidrolasa o las acetiltransferasas pueden catalizar el proceso en la célula, principalmente en el hígado. [2]

Las sustancias químicas originales no tóxicas se denominan generalmente protoxinas . Si bien la intoxicación es generalmente indeseable, en ciertos casos es necesaria para la conversión in vivo de un profármaco en un metabolito con la actividad farmacológica o toxicológica deseada. La codeína es un ejemplo de profármaco, metabolizado en el cuerpo a los compuestos activos morfina y codeína-6-glucurónido .

Intoxicación por metabolismo enzimático

Enzimas CYP450

La enzima CYP3A4, de la subfamilia CYP3A, contribuye a la hepatotoxicidad durante el metabolismo.

La fase I del metabolismo de los fármacos son vías de bioactivación, que son catalizadas por las enzimas CYP450 , producen metabolitos tóxicos y, por lo tanto, tienen el potencial de dañar las células. El nivel inusual de actividad de las enzimas CYP450 podría conducir a cambios en el metabolismo de los fármacos y convertirlos en sus formas más tóxicas. Entre las enzimas CYP450 de fase I, las subfamilias CYP2D6 y CYP3A son responsables de la hepatotoxicidad durante el metabolismo de los fármacos con varios fármacos diferentes, entre ellos flucloxacilina , troleandomicina y troglitazona . [3] La hepatotoxicidad indica la toxicidad del fármaco para el hígado.

El paracetamol (acetaminofén, APAP) se convierte en el metabolito hepatotóxico NAPQI a través del sistema de la citocromo P450 oxidasa , principalmente por la subfamilia CYP2E1. El glutatión reducido hepático (GSH) desintoxicará rápidamente este NAPQI formado si se toma APAP en un nivel adecuado. En caso de sobredosis, el almacenamiento de GSH no será suficiente para la desintoxicación de NAPQI, lo que provocará una lesión hepática aguda. [4]

Otras oxidorreductasas

Las oxidorreductasas son enzimas que catalizan las reacciones que implican la transferencia de electrones. El metanol en sí mismo es tóxico debido a sus propiedades depresoras del sistema nervioso central , pero puede ser convertido en formaldehído por la alcohol deshidrogenasa y luego convertido en ácido fórmico por la aldehído deshidrogenasa, que son significativamente más tóxicas. El ácido fórmico y el formaldehído pueden causar acidosis grave , daño al nervio óptico y otras complicaciones potencialmente mortales. [5]

El etilenglicol (anticongelante común) puede convertirse en ácido glicólico tóxico , ácido glioxílico y ácido oxálico por acción de la aldehído deshidrogenasa, la lactato deshidrogenasa (LDH) y la glicolato oxidasa en organismos mamíferos. [5] [6] La acumulación del producto final del mecanismo del etilenglicol, el oxalato de calcio , puede causar un mal funcionamiento del riñón y conducir a consecuencias más graves. [5]

Otros ejemplos

Otros ejemplos de toxicidad por metabolismo enzimático incluyen:

Intoxicación por reacciones químicas abióticas

El aumento de la toxicidad también puede deberse a reacciones químicas abióticas . Los elementos no vivos afectan a las reacciones químicas abióticas. Los compuestos traza antropogénicos (CTA) tienen toxicidad potencial para los organismos del sistema acuático. [9]

La contaminación por arsénico en el agua potable puede ser químicamente tóxica. La absorción y el metabolismo del arsénico pueden provocar daños al organismo. Cuando el arsénico orgánico se convierte en arsénico inorgánico, que es más tóxico, provoca carcinogénesis, citotoxicidad (tóxico para las células) y genotoxicidad (causando mutaciones en los genes). [10]

Véase también

Referencias

  1. ^ Pirmohamed, Dr Munir; Kitteringham, Neil R.; Park, B. Kevin (26 de octubre de 2012). "El papel de los metabolitos activos en la toxicidad de los fármacos". Seguridad de los fármacos . 11 (2): 114–144. doi :10.2165/00002018-199411020-00006. ISSN  0114-5916. PMID  7945999. S2CID  24956095.
  2. ^ ab Meyer, Urs A. (1996-10-01). "Descripción general de las enzimas del metabolismo de fármacos". Revista de farmacocinética y biofarmacia . 24 (5): 449–459. doi :10.1007/BF02353473. ISSN  0090-466X. PMID  9131484. S2CID  22586901.
  3. ^ Andrade, Raúl J; Robles, Mercedes; Ulzurrun, Eugenia; Lucena, M Isabel (2009). "Lesión hepática inducida por fármacos: perspectivas a partir de estudios genéticos". Farmacogenómica . 10 (9): 1467–1487. doi :10.2217/pgs.09.111. PMID  19761370.
  4. ^ Michaut, Anaïs; Moreau, Caroline; Robin, Marie-Anne; Fromenty, Bernard (1 de agosto de 2014). "Lesión hepática inducida por paracetamol en la obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Liver International . 34 (7): e171–e179. doi :10.1111/liv.12514. ISSN  1478-3231. PMID  24575957.
  5. ^ abc Kruse, James A. (2012). "Intoxicación por metanol y etilenglicol". Clínicas de cuidados críticos . 28 (4): 661–711. doi :10.1016/j.ccc.2012.07.002. PMID  22998995.
  6. ^ Wayne Wingfield; Marc Raffe (29 de septiembre de 2002). The Veterinary ICU Book. Teton NewMedia. págs. 1042–. ISBN 978-1-893441-13-2.
  7. ^ d'Ischia, Marco; Napolitano, Alessandra; Manini, Paola; Panzella, Lucia (30 de septiembre de 2011). "Objetivos secundarios de las especies reactivas de nitrógeno derivadas del nitrito: vías de nitrosación/nitración, mecanismos de defensa antioxidante e implicaciones toxicológicas". Chemical Research in Toxicology . 24 (12): 2071–2092. doi :10.1021/tx2003118. PMID  21923154.
  8. ^ Brunnemann, Klaus D.; Prokopczyk, Bogdan; Djordjevic, Mirjana V.; Hoffmann, Dietrich (1 de enero de 1996). "Formación y análisis de N-nitrosaminas específicas del tabaco". Critical Reviews in Toxicology . 26 (2): 121–137. doi :10.3109/10408449609017926. ISSN  1040-8444. PMID  8688156.
  9. ^ Gerbersdorf, Sabine U.; Cimatoribus, Carla; Class, Holger; Engesser, Karl-H.; Helbich, Steffen; Hollert, Henner; Lange, Claudia; Kranert, Martin; Metzger, Jörg (1 de junio de 2015). "Compuestos traza antropogénicos (ATC) en hábitats acuáticos: necesidades de investigación sobre fuentes, destino, detección y toxicidad para garantizar estrategias de eliminación oportunas y gestión de riesgos". Environment International . 79 : 85–105. doi : 10.1016/j.envint.2015.03.011 . PMID  25801101.
  10. ^ Shankar, Shiv; Shanker, Uma; Shikha (1 de enero de 2014). "Contaminación de las aguas subterráneas por arsénico: una revisión de las fuentes, la prevalencia, los riesgos para la salud y las estrategias de mitigación". TheScientificWorldJournal . 2014 : 304524. doi : 10.1155/2014/304524 . ISSN  1537-744X. PMC 4211162 . PMID  25374935.