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(+)-Benzo(a)pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido

El (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es un compuesto orgánico con fórmula molecular C 20 H 14 O 3 . Es un metabolito y derivado del benzo[ a ]pireno (que se encuentra en el humo del tabaco [1] ) como resultado de la oxidación para incluir funcionalidades hidroxilo y epóxido . El (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido se une al átomo N2 de una nucleobase de guanina en el ADN , [2] [3] distorsionando la estructura de doble hélice [4] por intercalación de la fracción de pireno entre pares de bases a través del apilamiento π . [5] Las propiedades cancerígenas del tabaquismo se atribuyen en parte a que este compuesto se une e inactiva la capacidad de supresión tumoral de ciertos genes, lo que conduce a mutaciones genéticas y potencialmente al cáncer. [6]

Estructura

Modelo de relleno espacial del pireno que muestra la estructura plana

El pireno es un hidrocarburo aromático policíclico que consiste en cuatro anillos de benceno fusionados entre sí en una disposición aromática plana que se aproxima a un rombo en forma. El benzo[ a ]pireno es un derivado en el que se ha fusionado un quinto anillo de benceno al sistema de pireno, y es un componente del humo del tabaco que es un procarcinógeno parcialmente responsable de los efectos cancerígenos y mutagénicos del tabaquismo. [1] El benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es un metabolito del benzo[ a ]pireno formado por la introducción de grupos funcionales hidroxilo y epóxido vecinales al quinto anillo de benceno. [7] Estas oxidaciones son estereoselectivas , produciendo el par de enantiómeros con los grupos hidroxilo en lados opuestos del plano del pireno y con el epóxido en el mismo lado que su grupo hidroxilo adyacente. El (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es específicamente el estereoisómero (7 R ,8 S ,8a R ,9a S ) .

Biosíntesis

El metabolismo del procarcinógeno del humo del tabaco, benzo[ a ]pireno, implica tres pasos distintos: la introducción de un grupo epóxido en la posición 7,8, su hidratación a un diol vecinal y la introducción de un epóxido en la posición 9,10. [8] [9] En el primer paso, una oxidación catalizada por el citocromo P450 1A1 (CYP1A1) produce varios productos, incluido el (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-epóxido. [7] La ​​enzima epóxido hidrolasa hidrata luego el anillo epóxido para producir el diol vecinal (−)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol, que luego es oxidado por la citocromo P450 oxidasa formando nuevamente el mutágeno y carcinógeno (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido. Este epóxido de diol se une covalentemente al ADN mediante una apertura de anillo para alquilar la nucleobase formando una estructura distorsionada, como se muestra a la derecha, con intercalación de una fracción de hidrocarburo aromático policíclico de pireno entre los pares de bases que favorece el apilamiento π; [5] estas distorsiones han sido confirmadas por estudios de estructura de resonancia magnética nuclear y cristalografía de rayos X. [2] La aflatoxina tiene un mecanismo de acción similar, aunque su unión es a través de la posición N7, en lugar de la N2, [3] de la guanina. [10] Son posibles múltiples resultados estereoquímicos a partir de estas transformaciones. El estereoisómero anti (mostrado aquí) y su enantiómero son los carcinógenos finales del benzo[ a ]pireno, pero también se producen los isómeros syn . [11]

Bioquímica

Un aducto de ADN (en el centro) de un metabolito de benzo[ a ]pireno.

Se ha demostrado que el (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido se une a un átomo N2 de una nucleobase de guanina en el ADN , [2] [3] distorsionando la estructura de doble hélice [4] por intercalación de la fracción de pireno entre pares de bases mediante apilamiento π . [5]

Existen indicios de que el (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido se dirige específicamente al gen protector p53 ; [12] Más del 50 por ciento de los tumores humanos contienen una mutación o deleción del gen p53. [13] Este gen es un factor de transcripción que regula el ciclo celular y, por lo tanto, funciona como un supresor tumoral . Los epóxidos anti -benzo[ a ]pirenodiol inducen transversiones de guanina a timina en áreas relacionadas de p53, inactivando así su capacidad de supresión tumoral en ciertas células, lo que conduce a mutaciones genéticas y potencialmente al cáncer. [6]

La inducción de CYP1A1 por benzo[ a ]pireno ocurre a través de la unión al receptor de hidrocarburo arílico en el citosol, lo que lleva al receptor transformado a translocarse al núcleo donde dimeriza con el translocador nuclear del receptor de hidrocarburo arílico y luego se une a elementos de respuesta xenobiótica en el ADN ubicado aguas arriba de ciertos genes. Este proceso aumenta la transcripción de genes, incluido CYP1A1, lo que resulta en una mayor producción de proteína CYP1A1. [14] Este proceso es similar a la inducción de CYP1A1 por ciertos bifenilos policlorados y dioxinas . Aparentemente, la actividad de CYP1A1 en la mucosa intestinal evita que grandes cantidades de benzo[ a ]pireno ingerido ingresen a la sangre portal y la circulación sistémica. [15] La expresión intestinal, pero no hepática, de CYP1A1 depende del receptor tipo TOLL 2 ( TLR2 ), [16] que es un receptor eucariota para estructuras de superficie bacterianas como el ácido lipoteicoico . Además, se ha descubierto que el benzo[ a ]pireno activa un transposón, LINE1 , en humanos. [17]

Referencias

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  2. ^ abc Pradhan, P.; Tirumala, S.; Liu, X.; Sayer, JM; Jerina, DM; Yeh, HJC (2001). "Estructura en solución de un aducto transabierto (10 S )-dA de (+)-(7 S ,8 R ,9 S ,10 R )-7,8-dihidroxi-9,10-epoxi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[ a ]pireno en un dúplex de ADN totalmente complementario: evidencia de una conformación Syn mayor". Bioquímica . 40 (20): 5870–5881. doi :10.1021/bi002896q. PMID  11352722.
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