En química , el apilamiento pi (también llamado apilamiento π – π ) se refiere a las presuntas interacciones pi no covalentes y atractivas ( superposición orbital ) entre los enlaces pi de los anillos aromáticos . Sin embargo, esta es una descripción engañosa del fenómeno, ya que el apilamiento directo de anillos aromáticos (la "interacción sándwich") es electrostáticamente repulsivo. Lo que se observa más comúnmente (ver figura a la derecha) es una interacción de apilamiento escalonado (desplazado en paralelo) o en T (en forma de T perpendicular), las cuales son atractivas electrostáticamente [1] [2] Por ejemplo, la interacción más común Las interacciones observadas entre anillos aromáticos de residuos de aminoácidos en proteínas son un apilado escalonado seguido de una orientación perpendicular. Las orientaciones intercaladas son relativamente raras. [3]
El apilamiento de Pi es repulsivo ya que coloca átomos de carbono con cargas parciales negativas de un anillo encima de otros átomos de carbono parcialmente cargados negativamente del segundo anillo y átomos de hidrógeno con cargas parciales positivas encima de otros átomos de hidrógeno que también tienen cargas parciales positivas. [1] En el apilamiento escalonado, uno de los dos anillos aromáticos está desplazado hacia los lados de modo que los átomos de carbono con carga parcial negativa en el primer anillo se colocan sobre los átomos de hidrógeno con carga parcial positiva en el segundo anillo para que las interacciones electrostáticas se vuelvan atractivas. Del mismo modo, las interacciones pi-teing en las que los dos anillos están orientados perpendicularmente entre sí son electrostáticamente atractivas, ya que colocan átomos de hidrógeno parcialmente cargados positivamente muy cerca de átomos de carbono parcialmente cargados negativamente. Una explicación alternativa para la preferencia por el apilamiento escalonado se debe al equilibrio entre las interacciones de Van der Waals ( dispersión atractiva más repulsión de Pauli ). [4]
Estas interacciones escalonadas de apilamiento y unión en T entre anillos aromáticos son importantes en el apilamiento de nucleobases dentro de las moléculas de ADN y ARN , el plegamiento de proteínas , la síntesis dirigida por plantillas , la ciencia de materiales y el reconocimiento molecular . A pesar del amplio uso del término apilamiento pi en la literatura científica, no existe una justificación teórica para su uso. [1]
El dímero de benceno es el sistema prototípico para el estudio del apilamiento de pi y está unido experimentalmente por 8 a 12 kJ/mol (2 a 3 kcal/mol) en la fase gaseosa con una separación de 4,96 Å entre los centros de masa para el Dímero en forma de T. La pequeña energía de enlace hace que el dímero de benceno sea difícil de estudiar experimentalmente, y el dímero en sí sólo es estable a bajas temperaturas y es propenso a agruparse. [5]
Otra evidencia contra el apilamiento de pi proviene de la determinación de la estructura cristalina por rayos X. Se pueden observar configuraciones perpendiculares y paralelas desplazadas en las estructuras cristalinas de muchos compuestos aromáticos simples. [5] Se observaron geometrías paralelas o perpendiculares desplazadas similares en un estudio de estructuras cristalinas de proteínas de rayos X de alta resolución en el Protein Data Bank . [6] El análisis de los aminoácidos aromáticos fenilalanina, tirosina, histidina y triptófano indica que los dímeros de estas cadenas laterales tienen muchas posibles interacciones estabilizadoras a distancias mayores que los radios promedio de van der Waals. [3]
Las geometrías preferidas del dímero de benceno se han modelado a un alto nivel teórico con cálculos MP2-R12/A y conjuntos de bases aug-cc-PVTZ muy grandes corregidos por contrapeso. [5] Las dos conformaciones más estables son la desplazada paralela y la forma de T, que son esencialmente isoenergéticas. Por el contrario, la configuración sándwich maximiza la superposición del sistema pi, lo que desestabiliza la interacción. La configuración sándwich representa un punto de silla energético, lo que es consistente con la relativa rareza de esta configuración en los datos de cristales de rayos X. [ cita necesaria ]
Las energías de enlace relativas de estas tres configuraciones geométricas del dímero de benceno pueden explicarse mediante un equilibrio de fuerzas de dispersión cuadrupolo/cuadrupolo y de London . Si bien el benceno no tiene momento dipolar, tiene un fuerte momento cuadrupolar . [7] El dipolo local C – H significa que hay una carga positiva en los átomos del anillo y una carga negativa correspondiente que representa una nube de electrones por encima y por debajo del anillo. El momento cuadrupolar se invierte en el hexafluorobenceno debido a la electronegatividad del flúor. El dímero de benceno en la configuración sándwich se estabiliza mediante fuerzas de dispersión de London pero se desestabiliza mediante interacciones repulsivas cuadrupolo/cuadrupolo. Al desplazar uno de los anillos de benceno, la configuración desplazada en paralelo reduce estas interacciones repulsivas y se estabiliza. La gran polarizabilidad de los anillos aromáticos conduce a interacciones dispersivas como contribución importante a los efectos de apilamiento. Éstos desempeñan un papel importante en las interacciones de nucleobases, por ejemplo, en el ADN . [8] La configuración en forma de T disfruta de interacciones cuadrupolo/cuadrupolo favorables, ya que el cuadrupolo positivo de un anillo de benceno interactúa con el cuadrupolo negativo del otro. Los anillos de benceno están más separados en esta configuración, por lo que las interacciones favorables cuadrupolo/cuadrupolo evidentemente compensan la disminución de las fuerzas de dispersión .
La capacidad de ajustar las interacciones de apilamiento de pi sería útil en numerosos esfuerzos de síntesis. Un ejemplo sería aumentar la afinidad de unión de un inhibidor de molécula pequeña a una bolsa enzimática que contiene residuos aromáticos. Los efectos de los heteroátomos [6] y los sustituyentes en las interacciones de apilamiento de pi son difíciles de modelar y son motivo de debate.
Hunter y Sanders propusieron un modelo inicial para el papel de los sustituyentes en las interacciones de apilamiento de pi. [9] Utilizaron un modelo matemático simple basado en cargas atómicas sigma y pi, orientaciones relativas e interacciones de van der Waals para determinar cualitativamente que la electrostática es dominante en los efectos sustituyentes. Según su modelo, los grupos aceptores de electrones reducen el cuadrupolo negativo del anillo aromático y, por lo tanto, favorecen conformaciones desplazadas paralelas y en sándwich. Por el contrario, los grupos donadores de electrones aumentan el cuadrupolo negativo, lo que puede aumentar la fuerza de interacción en una configuración en forma de T con la geometría adecuada. Basándose en este modelo, los autores propusieron un conjunto de reglas que rigen las interacciones de apilamiento de pi y que prevalecieron hasta que se aplicaron cálculos más sofisticados. [ cita necesaria ]
Siegel et al. proporcionaron evidencia experimental para el modelo de Hunter-Sanders . utilizando una serie de sin- y anti-1,8-di- o -tolilnaftalenos sustituidos. [10] En estos compuestos, los grupos arilo se "enfrentan" en una geometría apilada debido al hacinamiento estérico, y la barrera a la epimerización se midió mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear . Los autores informaron que los anillos de arilo con sustituyentes aceptores de electrones tenían mayores barreras a la rotación. La interpretación de este resultado fue que estos grupos redujeron la densidad electrónica de los anillos aromáticos, permitiendo interacciones de apilamiento pi sándwich más favorables y, por lo tanto, una barrera más alta. En otras palabras, los grupos aceptores de electrones dieron como resultado interacciones electrostáticas "menos desfavorables" en el estado fundamental. [ cita necesaria ]
Cazador y cols. aplicó un ciclo químico doble mutante más sofisticado con una "cremallera" unida por enlaces de hidrógeno a la cuestión de los efectos de los sustituyentes en las interacciones de apilamiento de pi. [11] Esta técnica se ha utilizado para estudiar una multitud de interacciones no covalentes. La mutación única, en este caso el cambio de un sustituyente en un anillo aromático, produce efectos secundarios como un cambio en la fuerza del enlace de hidrógeno . La doble mutación cuantifica estas interacciones secundarias, de modo que incluso una interacción débil de interés puede separarse de la matriz. Sus resultados indican que más sustituyentes aceptores de electrones tienen interacciones de apilamiento de pi menos repulsivas. En consecuencia, esta tendencia se invirtió exactamente para las interacciones con pentafluorofenilbenceno, que tiene un momento cuadrupolar igual en magnitud pero de signo opuesto al del benceno. [7] Los hallazgos proporcionan evidencia directa para el modelo de Hunter-Sanders. Sin embargo, las interacciones de apilamiento medidas con el método del doble mutante fueron sorprendentemente pequeñas y los autores señalan que es posible que los valores no sean transferibles a otros sistemas.
En un estudio de seguimiento, Hunter et al. Verificó en una primera aproximación que las energías de interacción de los anillos aromáticos que interactúan en un ciclo doble mutante están dominadas por efectos electrostáticos. [12] Sin embargo, los autores señalan que las interacciones directas con los sustituyentes del anillo, que se analizan a continuación, también hacen contribuciones importantes. De hecho, la interacción de estos dos factores puede dar como resultado el complicado comportamiento dependiente de los sustituyentes y de la geometría de las interacciones de apilamiento de pi.
El modelo de Hunter-Sanders ha sido criticado por numerosos grupos de investigación que ofrecen evidencia experimental y computacional contradictoria de interacciones de apilamiento de pi que no se rigen principalmente por efectos electrostáticos. [13]
Rashkin y Waters informaron sobre la evidencia experimental más clara contra los efectos de los sustituyentes electrostáticos. [14] Utilizaron bromuros de N-bencil-2-(2-fluorofenil)-piridinio meta y para-sustituidos, que se apilan en una conformación desplazada paralela, como sistema modelo para interacciones de apilamiento pi. En su sistema, un conector de metileno prohíbe interacciones favorables en forma de T. Como en modelos anteriores, la fuerza relativa de las interacciones de apilamiento de pi se midió mediante RMN como la velocidad de rotación alrededor del enlace biarilo, ya que las interacciones de apilamiento de pi se interrumpen en el estado de transición. Los anillos parasustituidos tenían pequeñas barreras rotacionales que aumentaban con grupos cada vez más aceptores de electrones, de acuerdo con hallazgos anteriores. Sin embargo, los anillos metasustituidos tenían barreras de rotación mucho mayores a pesar de tener densidades de electrones casi idénticas en el anillo aromático. Los autores explican esta discrepancia como una interacción directa del borde de los átomos de hidrógeno de un anillo con los sustituyentes electronegativos del otro anillo. Esta afirmación está respaldada por datos de desplazamiento químico del protón en cuestión. [ cita necesaria ]
Gran parte de los análisis detallados de las contribuciones relativas de los factores en el apilamiento de pi han sido confirmados por el cálculo. Sherill y Sinnokrot informaron de un hallazgo sorprendente utilizando la teoría de alto nivel de que todos los dímeros de benceno sustituidos tienen interacciones de unión más favorables que un dímero de benceno en la configuración sándwich. [15] Un trabajo computacional posterior del grupo Sherill reveló que los efectos de los sustituyentes para la configuración sándwich son aditivos, lo que apunta a una fuerte influencia de las fuerzas de dispersión y las interacciones directas entre los sustituyentes. [16] Se observó que las interacciones entre bencenos sustituidos en la configuración en forma de T eran más complejas. Finalmente, Sherill y Sinnokrot sostienen en su artículo de revisión que cualquier apariencia de una tendencia basada en la donación o retirada de sustituyentes de electrones puede explicarse mediante términos de intercambio-repulsión y dispersión. [17]
Houk y Wheeler también proporcionan evidencia computacional convincente de la importancia de la interacción directa en el apilamiento de pi. [18] En su análisis de dímeros de benceno sustituidos en una conformación sándwich, pudieron recapitular sus hallazgos utilizando un modelo sumamente simple en el que el benceno sustituido, Ph-X, fue reemplazado por H-X. Sorprendentemente, este modelo crudo resultó en la misma tendencia en las energías de interacción relativas y se correlacionó fuertemente con los valores calculados para Ph-X. Este hallazgo sugiere que los efectos de los sustituyentes en el dímero de benceno se deben a la interacción directa del sustituyente con el anillo aromático y que el sistema pi del benceno sustituido no está involucrado. Este último punto se amplía a continuación.
En resumen, parecería que las contribuciones relativas de la electrostática, la dispersión y las interacciones directas a los efectos de los sustituyentes observados en las interacciones de apilamiento de pi dependen en gran medida de la geometría y el diseño experimental. La falta de consenso sobre la cuestión puede simplemente reflejar la complejidad de la cuestión.
La comprensión convencional del apilamiento pi implica interacciones cuadrupolares entre electrones deslocalizados en orbitales p. En otras palabras, debería ser necesaria la aromaticidad para que se produzca esta interacción. Sin embargo, varios grupos han aportado pruebas contrarias, poniendo en duda si el apilamiento de pi es un fenómeno único o si se extiende a otras moléculas neutras de capa cerrada.
En un experimento no muy diferente de otros mencionados anteriormente, Paliwal y sus coautores construyeron una balanza de torsión molecular a partir de un éster arílico con dos estados conformacionales. [19] El estado plegado tenía una interacción de apilamiento pi bien definida con una geometría en forma de T, mientras que el estado desplegado no tenía interacciones arilo-arilo. Los cambios químicos de RMN de las dos conformaciones eran distintos y podían usarse para determinar la proporción de los dos estados, que se interpretaba como una medida de fuerzas intramoleculares. Los autores informan que la preferencia por el estado plegado no es exclusiva de los ésteres arílicos. Por ejemplo, el éster ciclohexílico favoreció el estado plegado más que el éster fenílico, y el éster terc-butílico favoreció el estado plegado con una preferencia mayor que la mostrada por cualquier éster arílico. Esto sugiere que la aromaticidad no es un requisito estricto para una interacción favorable con un anillo aromático.
Otra evidencia de los resultados de las interacciones de apilamiento de pi no aromáticas incluye estudios críticos en química teórica, que explican los mecanismos subyacentes de las observaciones empíricas. Grimme informó que las energías de interacción de dímeros más pequeños que constan de uno o dos anillos son muy similares tanto para los compuestos aromáticos como para los saturados. [20] Este hallazgo es de particular relevancia para la biología y sugiere que la contribución de los sistemas pi a fenómenos como las nucleobases apiladas puede estar sobreestimada. Sin embargo, se demostró que se observa una mayor interacción estabilizadora para los dímeros aromáticos grandes. Como se señaló anteriormente, esta energía de interacción depende en gran medida de la geometría. De hecho, los dímeros aromáticos grandes sólo se estabilizan en relación con sus homólogos saturados en una geometría tipo sándwich, mientras que sus energías son similares en una interacción en forma de T.
Bloom y Wheeler adoptaron un enfoque más directo para modelar el papel de la aromaticidad. [21] Los autores compararon las interacciones entre el benceno y el 2-metilnaftaleno o su isómero no aromático, el 2-metilen-2,3-dihidronaftaleno. Este último compuesto proporciona un medio para conservar el número de electrones p y, al mismo tiempo, eliminar los efectos de la deslocalización. Sorprendentemente, las energías de interacción con el benceno son mayores para el compuesto no aromático, lo que sugiere que la localización del enlace pi es favorable en las interacciones de apilamiento pi. Los autores también consideraron una disección homodesmótica del benceno en etileno y 1,3-butadieno y compararon estas interacciones en un sándwich con benceno. Su cálculo indica que la energía de interacción entre el benceno y el benceno homodesmótico es mayor que la de un dímero de benceno tanto en conformaciones sándwich como desplazadas en paralelo, lo que nuevamente resalta la favorabilidad de las interacciones de enlaces pi localizadas. Estos resultados sugieren fuertemente que no se requiere aromaticidad para las interacciones de apilamiento de pi en este modelo.
Incluso a la luz de esta evidencia, Grimme concluye que el apilamiento de pi sí existe. [20] Sin embargo, advierte que los anillos más pequeños, particularmente aquellos en conformaciones en forma de T, no se comportan de manera significativamente diferente de sus contrapartes saturadas, y que el término debe especificarse para anillos más grandes en conformaciones apiladas que parecen exhibir una pi cooperativa. efecto del electrón.
Una poderosa demostración de apilamiento se encuentra en el buckycatcher . [22] Esta pinza molecular se basa en dos buckybowls cóncavos con un ajuste perfecto para una molécula de fullereno convexa . La complejación se lleva a cabo simplemente evaporando una solución de tolueno que contiene ambos compuestos. En solución se mide una constante de asociación de 8600 M −1 en función de los cambios en los cambios químicos de RMN . [ cita necesaria ]
El apilamiento de Pi prevalece en las estructuras cristalinas de proteínas y también contribuye a las interacciones entre moléculas pequeñas y proteínas. Como resultado, las interacciones pi-pi y catión-pi son factores importantes en el diseño racional de fármacos. [23] Un ejemplo es la tacrina, inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE) , aprobado por la FDA, que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . Se propone que la tacrina tenga una interacción de apilamiento de pi con el anillo indólico de Trp84, y esta interacción se ha explotado en el diseño racional de nuevos inhibidores de AChE. [24]
Incluso se han probado varias variantes de fenilos coordinados pi utilizando metales de transición para apilar η 6 -feniltropanos , utilizando ciclopentadienilo y tricarbonilo en lugar de benceno. Lo que en el caso del tricarbonilo duplicó la afinidad del compuesto por el sitio del ligando previsto (que se debe a que las influencias electrostáticas resultantes son más propicias para el objetivo). [25]
Los sistemas π son componentes importantes del ensamblaje supramolecular debido a sus interacciones no covalentes versátiles con varios grupos funcionales. Un ejemplo notable de la aplicación de interacciones π – π en el ensamblaje supramolecular es la síntesis de catenano . El principal desafío para la síntesis de catenano es entrelazar las moléculas de forma controlada. Stoddart y sus colaboradores desarrollaron una serie de sistemas que utilizan las fuertes interacciones π-π entre derivados de benceno ricos en electrones y anillos de piridinio pobres en electrones. [26] [2]El cataneno se sintetizó haciendo reaccionar bis(piridinio) ( A ), bisparafenileno-34-corona-10 ( B ) y 1, 4-bis(bromometil)benceno ( C ) (Fig. 2). La interacción π-π entre A y B dirigió la formación de un intermediario plantilla entrelazado que se ciclizó aún más mediante una reacción de sustitución con el compuesto C para generar el producto [2]catenano.