En bioquímica , la intercalación es la inserción de moléculas entre las bases planas del ácido desoxirribonucleico (ADN). Este proceso se utiliza como método de análisis del ADN y también es la base de ciertos tipos de envenenamiento.
Existen varias formas en las que las moléculas (en este caso, también conocidas como ligandos ) pueden interactuar con el ADN. Los ligandos pueden interactuar con el ADN mediante unión covalente , unión electrostática o intercalación. [1] La intercalación ocurre cuando ligandos de un tamaño y naturaleza química adecuados se ajustan entre pares de bases de ADN. Estos ligandos son en su mayoría policíclicos, aromáticos y planares y, por lo tanto, a menudo son buenas tinciones de ácidos nucleicos . Los intercaladores de ADN intensamente estudiados incluyen berberina , bromuro de etidio , proflavina , daunomicina , doxorrubicina y talidomida . Los intercaladores de ADN se utilizan en el tratamiento quimioterapéutico para inhibir la replicación del ADN en células cancerosas de rápido crecimiento. Los ejemplos incluyen doxorrubicina (adriamicina) y daunorrubicina (ambas utilizadas en el tratamiento del linfoma de Hodgkin ) y dactinomicina (utilizada en el tumor de Wilms , el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma ).
Los metalointercaladores son complejos de un catión metálico con ligandos aromáticos policíclicos. El ion metálico más utilizado es el rutenio (II), porque sus complejos se descomponen muy lentamente en el entorno biológico. Otros cationes metálicos que se han utilizado incluyen el rodio (III) y el iridio (III). Los ligandos típicos unidos al ion metálico son la dipiridina y la terpiridina , cuya estructura plana es ideal para la intercalación. [2]
Para que un intercalador encaje entre pares de bases, el ADN debe abrir dinámicamente un espacio entre sus pares de bases desenrollándose. El grado de desenrollado varía según el intercalador; por ejemplo, el catión etidio (la forma iónica del bromuro de etidio que se encuentra en solución acuosa) desenrolla el ADN unos 26°, mientras que la proflavina lo desenrolla unos 17°. Este desenrollado hace que los pares de bases se separen o "eleven", creando una abertura de unos 0,34 nm (3,4 Å). Este desenrollado induce cambios estructurales locales en la cadena de ADN, como el alargamiento de la cadena de ADN o la torsión de los pares de bases. Estas modificaciones estructurales pueden conducir a cambios funcionales, a menudo a la inhibición de los procesos de transcripción y replicación y de reparación del ADN, lo que convierte a los intercaladores en potentes mutágenos . Por esta razón, los intercaladores de ADN son a menudo cancerígenos , como el exo (pero no el endo) 8,9 epóxido de la aflatoxina B 1 y las acridinas como la proflavina o la quinacrina .
La intercalación como mecanismo de interacción entre sistemas aromáticos policíclicos, planos y catiónicos del tamaño correcto (del orden de un par de bases) fue propuesta por primera vez por Leonard Lerman en 1961. [3] [4] [5] Un mecanismo propuesto de intercalación es el siguiente: en una solución isotónica acuosa, el intercalador catiónico es atraído electrostáticamente hacia la superficie del ADN polianiónico. El ligando desplaza un catión de sodio y/o magnesio presente en la "nube de condensación" de dichos cationes que rodea al ADN (para equilibrar parcialmente la suma de las cargas negativas transportadas por cada oxígeno de fosfato), formando así una asociación electrostática débil con la superficie externa del ADN. Desde esta posición, el ligando se difunde a lo largo de la superficie del ADN y puede deslizarse hacia el entorno hidrófobo que se encuentra entre dos pares de bases que pueden "abrirse" transitoriamente para formar un sitio de intercalación, lo que permite que el etidio se aleje del entorno hidrófilo (acuoso) que rodea al ADN y entre en el sitio de intercalación. Los pares de bases forman transitoriamente dichas aperturas debido a la energía absorbida durante las colisiones con las moléculas del disolvente.
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