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Pinzas moleculares

Figura 1. Trinitrofluoreno unido en pinzas moleculares según lo informado por Lehn y colaboradores. [1]
Figura 2. Un fulereno unido a un buckycatcher a través de interacciones de apilamiento aromático . [2]

Las pinzas moleculares y los clips moleculares son moléculas anfitrionas con cavidades abiertas capaces de unir moléculas huésped. [3] La cavidad abierta de las pinzas moleculares puede unir huéspedes usando enlaces no covalentes , que incluyen enlaces de hidrógeno , coordinación de metales, fuerzas hidrofóbicas , fuerzas de van der Waals , interacciones π–π y/o efectos electrostáticos. Estos complejos son un subconjunto de receptores moleculares macrocíclicos y su estructura es que los dos "brazos" que unen la molécula huésped entre ellos solo están conectados en un extremo, lo que conduce a una cierta flexibilidad de estas moléculas receptoras (modelo de ajuste inducido).

Historia

El término "pinzas moleculares" fue utilizado por primera vez por Whitlock. [4] La clase de huéspedes fue desarrollada y popularizada por Zimmerman a mediados de los años 1980 y principios de los años 1990 [5] [6] [7] y más tarde por Klärner. [8]

Ejemplos

Algunas pinzas moleculares unen huéspedes aromáticos . [1] Estas pinzas moleculares consisten en un par de brazos de antraceno mantenidos a una distancia que permite que los huéspedes aromáticos obtengan interacciones π–π de ambos (ver Figura). Otras pinzas moleculares presentan un par de porfirinas ancladas . [9]

Otro tipo de pinzas moleculares unen los fulerenos . [2] Estos "atrapamoscas" están compuestos por dos pinzas de coranuleno que complementan la superficie del huésped fulereno convexo (Figura 2). Se calculó una constante de asociación ( K a ) de 8600 M −1 utilizando espectroscopia de RMN de 1 H.

Stoermer y sus colaboradores describieron hendiduras capaces de capturar moléculas de ciclohexano o cloroformo. Curiosamente, las interacciones pi desempeñaron un papel clave en la captura de huéspedes, así como en la tasa de formación de hendiduras. [10]

Figura 3. La cadena lateral alifática de lisina unida dentro de la cavidad de la pinza de benceno molecular sustituida con fosfato mediante interacciones electrostáticas, CH-p e hidrofóbicas informadas por Klärner, Schrader y colaboradores. [9,10]

Las pinzas moleculares sustituidas con fosfato solubles en agua hechas de sustituyentes fenilo y norbornenilo alternados se unen a cadenas laterales alifáticas cargadas positivamente de aminoácidos básicos, como lisina y arginina (Figura 3). [11] [12] Compuestos similares llamados "clips moleculares", cuyas paredes laterales son planas en lugar de convexas, prefieren encerrar anillos de piridinio planos (por ejemplo, el anillo de nicotinamida de NAD(P)+) entre sus paredes laterales planas de naftaleno (Figura 4). [13] Estos modos de unión mutuamente excluyentes hacen que estos compuestos sean herramientas valiosas para investigar interacciones biológicas críticas de cadenas laterales de aminoácidos básicos en péptidos y proteínas, así como de NAD(P) + y cofactores similares. Por ejemplo, ambos tipos de compuestos inhiben las reacciones de oxidación del etanol por la alcohol deshidrogenasa o de la glucosa-6-fosfato por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , [14] respectivamente.

Figura 4. Complejo huésped-anfitrión de doble sándwich del clip molecular sustituido con fosfato y el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + , el cofactor de muchas enzimas redox). El anillo de nicotinamida (el sitio activo del NAD + ) está unido entre las paredes laterales de naftaleno del clip, como informaron Klärner, Schrader, Ochsenfeld y colaboradores. [11]

Las pinzas moleculares, pero no los clips, inhiben eficazmente la formación de oligómeros tóxicos y agregados por proteínas amiloidogénicas asociadas con diferentes enfermedades. Los ejemplos incluyen las proteínas involucradas en la enfermedad de Alzheimer : proteína β amiloide (Aβ) y tau; [15] [16] [17] α-sinucleína, que se cree que causa la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías [18] [19] [20] [21] y está involucrada en la lesión de la médula espinal ; [22] huntingtina mutante, que causa la enfermedad de Huntington; [23] polipéptido amiloide de los islotes (amilina), que mata las células β pancreáticas en la diabetes tipo 2 ; [24] transtiretina (TTR), que causa polineuropatía amiloide familiar, miocardiopatía amiloide familiar y amiloidosis sistémica senil; [25] mutantes propensos a la agregación de la proteína supresora de tumores p53 ; [26] y proteínas del semen cuya agregación mejora la infección por VIH . [27] Es importante destacar que se ha descubierto que las pinzas moleculares son efectivas y seguras no solo en el tubo de ensayo sino también en modelos animales de diferentes enfermedades, [28] [29] lo que sugiere que se pueden desarrollar como medicamentos contra enfermedades causadas por agregación anormal de proteínas, todas las cuales actualmente no tienen cura. También se demostró que destruyen las membranas de virus envueltos, como el VIH, el herpes y la hepatitis C, [27] lo que las convierte en buenas candidatas para el desarrollo de microbicidas.

Los ejemplos anteriores muestran la reactividad y especificidad potenciales de estas moléculas. La cavidad de unión entre los brazos laterales de la pinza puede evolucionar para unirse a un huésped apropiado con alta especificidad, dependiendo de la configuración de la pinza. Eso hace que esta clase general de macromoléculas sean receptores moleculares verdaderamente sintéticos con aplicaciones importantes para la biología y la medicina. [30] [31] [32]

Véase también

Referencias

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  2. ^ ab A. Sygula; FR Fronczek; R. Sygula; PW Rabideau; MM Olmstead (2007). "Un anzuelo de hidrocarburos de doble cóncavo". J. Am. Chem. Soc. 129 (13): 3842–3843. doi :10.1021/ja070616p. PMID  17348661. S2CID  25154754.
  3. ^ Hardouin-Lerouge, M.; Hudhomme, P.; Salle, M. (2011). "Pinzas y clips moleculares que albergan huéspedes neutrales" (PDF) . Chemical Society Reviews . 40 (1): 30–43. doi :10.1039/B915145C. PMID  21038068.
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  6. ^ Zimmerman, SC; Wu, W. "Una pinza molecular rígida con un sitio activo de ácido carboxílico: receptor excepcionalmente eficiente para adenina en un solvente orgánico", J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8054.
  7. ^ Zimmerman, SC "Pinzas moleculares rígidas como anfitriones para la formación de complejos de huéspedes neutrales", Top. Curr. Chem. 1993, 165, 71.
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