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Canal de potencial receptor transitorio

Los canales de potencial receptor transitorio ( canales TRP ) son un grupo de canales iónicos ubicados principalmente en la membrana plasmática de numerosos tipos de células animales. La mayoría de estos se agrupan en dos grandes grupos: el grupo 1 incluye TRPC ("C" para canónico), TRPV ("V" para vanilloide ), TRPVL ("VL" para similar a vanilloide), TRPM ("M" para melastatina), TRPS ("S" para soromelastatina), TRPN ("N" para potencial mecanorreceptor C) y TRPA ("A" para anquirina). El grupo 2 consta de TRPP ("P" para poliquístico) y TRPML ("ML" para mucolipina). [1] [2] Existen otros canales TRP menos bien categorizados, incluidos los canales de levadura y varios canales del Grupo 1 y del Grupo 2 presentes en no animales. [2] [3] [4] Muchos de estos canales median una variedad de sensaciones como el dolor, la temperatura, diferentes tipos de gusto, la presión y la visión. En el cuerpo, se cree que algunos canales TRP se comportan como termómetros microscópicos y se utilizan en animales para detectar el calor o el frío. [5] Algunos canales TRP son activados por moléculas que se encuentran en especias como el ajo ( alicina ), el chile ( capsaicina ), el wasabi ( isotiocianato de alilo ); otros son activados por mentol , alcanfor , menta y agentes refrescantes; y otros son activados por moléculas que se encuentran en el cannabis (es decir, THC , CBD y CBN ) o la stevia . Algunos actúan como sensores de presión osmótica, volumen, estiramiento y vibración. La mayoría de los canales son activados o inhibidos por lípidos señalizadores y contribuyen a una familia de canales iónicos controlados por lípidos . [6] [7]

Estos canales iónicos tienen una permeabilidad relativamente no selectiva a los cationes , incluidos el sodio , el calcio y el magnesio .

Los canales TRP se descubrieron inicialmente en la denominada cepa mutante de "potencial transitorio del receptor" ( mutante trp ) de la mosca de la fruta Drosophila , de ahí su nombre (ver Historia de los canales TRP de Drosophila a continuación). Más tarde, los canales TRP se encontraron en vertebrados donde se expresan de forma ubicua en muchos tipos de células y tejidos. La mayoría de los canales TRP están compuestos por 6 hélices que atraviesan la membrana con extremos N y C intracelulares . Los canales TRP de los mamíferos se activan y regulan mediante una amplia variedad de estímulos y se expresan en todo el cuerpo.

Familias

Grupos y familias de canales TRP.

En la superfamilia TRP animal, actualmente hay 9 familias propuestas divididas en dos grupos, cada familia contiene varias subfamilias. [2] El grupo uno consta de TRPC, TRPV, TRPVL, TRPA, TRPM, TRPS y TRPN, mientras que el grupo dos contiene TRPP y TRPML. Hay una familia adicional denominada TRPY que no siempre se incluye en ninguno de estos grupos. Todas estas subfamilias son similares en el sentido de que son canales catiónicos no selectivos de detección molecular que tienen seis segmentos transmembrana; sin embargo, cada subfamilia es única y comparte poca homología estructural entre sí. Esta singularidad da lugar a las diversas funciones de percepción y regulación sensorial que tienen los canales TRP en todo el cuerpo. El grupo uno y el grupo dos varían en el sentido de que tanto TRPP como TRPML del grupo dos tienen un bucle extracelular mucho más largo entre los segmentos transmembrana S1 y S2. Otra característica diferenciadora es que todas las subfamilias del grupo uno contienen una secuencia de repetición de anquirina intracelular N-terminal, una secuencia de dominio TRP C-terminal o ambas, mientras que las dos subfamilias del grupo dos no tienen ninguna. [8] A continuación se presentan los miembros de las subfamilias y una breve descripción de cada una:

TRPA

El TRPA, que significa "anquirina", recibe su nombre por la gran cantidad de repeticiones de anquirina que se encuentran cerca del extremo N. [12] El TRPA se encuentra principalmente en las fibras nerviosas nociceptivas aferentes y está asociado con la amplificación de la señalización del dolor, así como con la hipersensibilidad al dolor por frío. Se ha demostrado que estos canales son tanto receptores mecánicos del dolor como quimiosensores activados por diversas especies químicas, incluidos los isotiocianatos (sustancias químicas picantes presentes en sustancias como el aceite de mostaza y el wasabi), los cannabinoides, los analgésicos generales y locales y el cinamaldehído. [13]

Si bien TRPA1 se expresa en una amplia variedad de animales, existen otros canales TRPA fuera de los vertebrados. TRPA5, painless, pyrexia y waterwitch son ramas filogenéticas distintas dentro del clado TRPA y solo se ha demostrado que se expresan en crustáceos e insectos, [8] mientras que HsTRPA surgió como una duplicación específica de los himenópteros de waterwitch. [14] Al igual que TRPA1 y otros canales TRP, estos funcionan como canales iónicos en varios sistemas sensoriales. Los canales TRPA o similares a TRPA1 también existen en una variedad de especies como un clado filogenéticamente distinto, pero estos son menos comprendidos. [10]

TRPC

El TRPC, C de "canónico", recibe su nombre por ser el más estrechamente relacionado con el TRP de Drosophila , el homónimo de los canales TRP. La filogenia de los canales TRPC no se ha resuelto en detalle, pero están presentes en todos los taxones animales. En realidad, solo hay seis canales TRPC expresados ​​en humanos porque se descubrió que TRPC2 se expresa únicamente en ratones y se considera un pseudogen en humanos; esto se debe en parte al papel de TRPC2 en la detección de feromonas, que los ratones tienen una mayor capacidad en comparación con los humanos. Las mutaciones en los canales TRPC se han asociado con enfermedades respiratorias junto con glomeruloesclerosis segmentaria focal en los riñones. [13] Todos los canales TRPC son activados por la fosfolipasa C (PLC) o el diacilglicerol (DAG).

TRPML

La TRPML, ML por "mucolipina", recibe su nombre del trastorno del desarrollo neurológico mucolipidosis IV . La mucolipidosis IV fue descubierta por primera vez en 1974 por ER Berman, quien notó anomalías en los ojos de un bebé. [18] Estas anomalías pronto se asociaron con mutaciones en el gen MCOLN1 que codifica el canal iónico TRPML1. La TRPML aún no está muy caracterizada. Las tres copias conocidas de vertebrados están restringidas a vertebrados con mandíbula, con algunas excepciones (por ejemplo, Xenopus tropicalis ). [17]

TRPM

El TRPM, M de "melastatina", se encontró durante un análisis genético comparativo entre nevos benignos y nevos malignos (melanoma). [12] Las mutaciones dentro de los canales TRPM se han asociado con hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria. Los canales TRPM también se han hecho conocidos por sus mecanismos de detección del frío, como es el caso de TRPM8. [13] Estudios comparativos han demostrado que los dominios funcionales y los aminoácidos críticos de los canales TRPM están altamente conservados en todas las especies. [19] [10] [20]

La filogenética ha demostrado que los canales TRPM se dividen en dos clados principales, αTRPM y βTRPM. [10] [16] Los αTRPM incluyen TRPM1, TRPM3 de vertebrados y las "chanzimas" TRPM6 y TRPM7, así como el único canal TRPM de insectos, entre otros. Los βTRPM incluyen, entre otros, TRPM2, TRPM4, TRPM5 y TRPM8 de vertebrados (el sensor de frío y mentol). Se han descrito dos clados principales adicionales: TRPMc, que está presente solo en una variedad de artrópodos, [16] y un clado basal, [11] [10] que desde entonces se ha propuesto como una familia de canales TRP (TRPS) distinta y separada. [16]

TRPN

El TRPN se describió originalmente en Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans como nompC, un canal iónico controlado mecánicamente. [22] [21] Solo se sabe que un solo TRPN, N por "sin potencial mecanorreceptor C" o "nompC", se expresa ampliamente en animales (aunque algunos cnidarios tienen más), y es notablemente solo un pseudogén en vertebrados amniotas . [21 ] [11] A pesar de que TRPA recibe su nombre por las repeticiones de anquirina, se cree que los canales TRPN tienen la mayor cantidad de cualquier canal TRP, típicamente alrededor de 28, que están altamente conservados en todos los taxones [21] Desde su descubrimiento, nompC de Drosophila ha estado implicado en la mecanosensación (incluida la estimulación mecánica de la cutícula y la detección de sonido) y la nocicepción por frío . [23]

TRPP

TRPP , P de "policistina", recibe su nombre de la enfermedad renal poliquística , que está asociada con estos canales. [12] Estos canales también se conocen como canales iónicos de PKD (enfermedad renal poliquística).

Los genes similares a PKD2 (por ejemplo, TRPP2 , TRPP3 y TRPP5) codifican canales TRP canónicos. Los genes similares a PKD1 codifican proteínas mucho más grandes con 11 segmentos transmembrana, que no tienen todas las características de otros canales TRP. Sin embargo, 6 de los segmentos transmembrana de las proteínas similares a PKD1 tienen una homología de secuencia sustancial con los canales TRP, lo que indica que simplemente pueden haberse diversificado en gran medida a partir de otras proteínas estrechamente relacionadas. [26]

Los insectos tienen una tercera subfamilia de TRPP, llamada brividos, que participan en la detección del frío. [25] [2]

TRPS

El TRPS, S de soromelastatina, recibió ese nombre porque forma un grupo hermano del TRPM. El TRPS está ampliamente presente en animales, pero notablemente ausente en vertebrados e insectos (entre otros). [16] El TRPS aún no ha sido bien descrito funcionalmente, aunque se sabe que el TRPS de C. elegans , conocido como CED-11, es un canal de calcio que participa en la apoptosis . [27]

TRPV

El TRPV, V por "vanilloide", fue descubierto originalmente en Caenorhabditis elegans y recibe su nombre por los químicos vanilloides que activan algunos de estos canales. [24] [29] Estos canales se han hecho famosos por su asociación con moléculas como la capsaicina (un agonista de TRPV1). [13] Además de los 6 parálogos vertebrados conocidos, se conocen 2 clados principales fuera de los deterostomados: nanchung e Iav. Los estudios mecanicistas de estos últimos clados se han restringido en gran medida a Drosophila , pero los análisis filogenéticos han colocado una serie de otros genes de Placozoa, Annelida, Cnidaria, Mollusca y otros artrópodos dentro de ellos. [11] [30] [31] Los canales TRPV también se han descrito en protistas. [11]

TRPVL

Se ha propuesto que TRPVL sea un clado hermano de TRPV, y está limitado a los cnidarios Nematostella vectensis e Hydra magnipapillata , y al anélido Capitella teleta . [11] Se sabe poco sobre estos canales.

TRPY

TRPY, Y por "levadura", está altamente localizado en la vacuola de la levadura, que es el equivalente funcional de un lisosoma en una célula de mamífero, y actúa como un mecanosensor de la presión osmótica vacuolar. Las técnicas de fijación de parche y la estimulación hiperosmótica han ilustrado que TRPY desempeña un papel en la liberación intracelular de calcio. [32] El análisis filogenético ha demostrado que TRPY1 no forma parte de los otros grupos TRP uno y dos de metazoos, y se sugiere que evolucionó después de la divergencia de metazoos y hongos. [8] Otros han indicado que TRPY está más estrechamente relacionado con TRPP. [33]

Estructura

Los canales TRP están compuestos por 6 hélices que atraviesan la membrana (S1-S6) con extremos N y C intracelulares . Los canales TRP de mamíferos se activan y regulan mediante una amplia variedad de estímulos, incluidos muchos mecanismos postranscripcionales como la fosforilación , el acoplamiento del receptor de proteína G , la activación de ligandos y la ubiquitinación . Los receptores se encuentran en casi todos los tipos de células y se localizan en gran medida en las membranas celulares y de orgánulos, modulando la entrada de iones.

La mayoría de los canales TRP forman homotetrámeros o heterotetrámeros cuando son completamente funcionales. El filtro de selectividad iónica, el poro, está formado por la combinación compleja de bucles p en la proteína tetramérica, que están situados en el dominio extracelular entre los segmentos transmembrana S5 y S6. Al igual que con la mayoría de los canales catiónicos, los canales TRP tienen residuos cargados negativamente dentro del poro para atraer los iones cargados positivamente. [34]

Características del grupo 1

Cada canal de este grupo es estructuralmente único, lo que se suma a la diversidad de funciones que poseen los canales TRP; sin embargo, existen algunas características comunes que distinguen a este grupo de otros. A partir del extremo N intracelular, hay repeticiones de ankryin de longitudes variables (excepto en TRPM) que ayudan con el anclaje de la membrana y otras interacciones proteicas. Poco después de S6 en el extremo C-terminal, hay un dominio TRP altamente conservado (excepto en TRPA) que está involucrado en la modulación de la compuerta y la multimerización del canal. También se han observado otras modificaciones del extremo C-terminal en este grupo, como los dominios alfa-quinasa en TRPM7 y M8. [8] [13] [12]

Características del grupo 2

El rasgo más distintivo del grupo dos es la gran distancia extracelular entre los segmentos transmembrana S1 y S2. Los miembros del grupo dos también carecen de repeticiones de ankryin y un dominio TRP. Sin embargo, se ha demostrado que tienen secuencias de retención del retículo endoplásmico (RE) hacia el extremo C-terminal, lo que ilustra posibles interacciones con el RE. [8] [13] [12]

Función

Los canales TRP modulan las fuerzas impulsoras de entrada de iones y la maquinaria de transporte de Ca 2+ y Mg 2+ en la membrana plasmática, donde se encuentran la mayoría de ellos. Los TRP tienen interacciones importantes con otras proteínas y a menudo forman complejos de señalización, cuyas vías exactas se desconocen. [35] Los canales TRP se descubrieron inicialmente en la cepa mutante trp de la mosca de la fruta Drosophila [36] que mostró una elevación transitoria del potencial en respuesta a estímulos de luz y se denominaron canales de potencial receptor transitorio . [37] Los canales TRPML funcionan como canales de liberación de calcio intracelular y, por lo tanto, cumplen un papel importante en la regulación de los orgánulos. [35] Es importante destacar que muchos de estos canales median una variedad de sensaciones como las sensaciones de dolor, temperatura, diferentes tipos de gusto, presión y visión. En el cuerpo, se cree que algunos canales TRP se comportan como termómetros microscópicos y se utilizan en animales para detectar el calor o el frío. Los TRP actúan como sensores de presión osmótica , volumen , estiramiento y vibración . Se ha observado que los TRP tienen funciones multidimensionales complejas en la señalización sensorial. Muchos de ellos funcionan como canales de liberación de calcio intracelular.

Sensación de dolor y temperatura.

Los canales iónicos TRP convierten la energía en potenciales de acción en los nociceptores somatosensoriales. [38] Los canales Thermo-TRP tienen un dominio C-terminal que es responsable de la termosensibilidad y tienen una región intercambiable específica que les permite detectar estímulos de temperatura que están vinculados a procesos reguladores de ligandos. [39] Aunque la mayoría de los canales TRP están modulados por cambios de temperatura, algunos tienen un papel crucial en la sensación de temperatura. Hay al menos 6 canales Thermo-TRP diferentes y cada uno juega un papel diferente. Por ejemplo, TRPM8 se relaciona con los mecanismos de detección de frío, TRPV1 y TRPM3 contribuyen a las sensaciones de calor e inflamación, y TRPA1 facilita muchas vías de señalización como la transducción sensorial, la nocicepción , la inflamación y el estrés oxidativo . [38]

Gusto

TRPM5 participa en la señalización del gusto de los sabores dulce , amargo y umami modulando la vía de señalización en las células receptoras del gusto tipo II . [40] TRPM5 es activado por los glucósidos dulces que se encuentran en la planta de stevia .

Varios otros canales TRP desempeñan un papel importante en la quimiosensación a través de terminaciones nerviosas sensoriales en la boca que son independientes de las papilas gustativas. TRPA1 responde al aceite de mostaza ( isotiocianato de alilo ), wasabi y canela, TRPA1 y TRPV1 responden al ajo ( alicina ), TRPV1 responde al chile picante ( capsaicina ), TRPM8 es activado por mentol , alcanfor , menta y agentes refrescantes; TRPV2 es activado por moléculas ( THC , CBD y CBN ) que se encuentran en la marihuana.

Canales similares a TRP en la visión de los insectos

Figura 1. Canales TRPL activados por luz en fotorreceptores de Periplaneta americana . A, una corriente típica a través de los canales TRPL fue provocada por un pulso de luz brillante de 4 s (barra horizontal). B, una respuesta de voltaje de la membrana del fotorreceptor a la activación inducida por luz de los canales TRPL; se muestran los datos de la misma célula.

Las moscas de la fruta mutantes trp , que carecen de una copia funcional del gen trp, se caracterizan por una respuesta transitoria a la luz, a diferencia de las moscas de tipo salvaje que demuestran una actividad sostenida de células fotorreceptoras en respuesta a la luz. [36] Una isoforma distantemente relacionada del canal TRP, el canal similar a TRP (TRPL), se identificó más tarde en los fotorreceptores de Drosophila , donde se expresa en niveles aproximadamente 10 a 20 veces más bajos que la proteína TRP. Posteriormente se aisló una mosca mutante, trpl . Aparte de las diferencias estructurales, los canales TRP y TRPL difieren en la permeabilidad a los cationes y las propiedades farmacológicas.

Los canales TRP/TRPL son los únicos responsables de la despolarización de la membrana plasmática de los fotorreceptores de los insectos en respuesta a la luz. Cuando estos canales se abren, permiten que el sodio y el calcio entren en la célula siguiendo el gradiente de concentración, lo que despolariza la membrana. Las variaciones en la intensidad de la luz afectan la cantidad total de canales TRP/TRPL abiertos y, por lo tanto, el grado de despolarización de la membrana. Estas respuestas de voltaje gradual se propagan a las sinapsis de los fotorreceptores con neuronas retinianas de segundo orden y luego al cerebro.

Es importante señalar que el mecanismo de la fotorrecepción de los insectos es radicalmente diferente al de los mamíferos. La excitación de la rodopsina en los fotorreceptores de los mamíferos conduce a la hiperpolarización de la membrana del receptor, pero no a la despolarización como en el ojo de los insectos. En Drosophila y, se presume, en otros insectos, una cascada de señalización mediada por la fosfolipasa C (PLC) vincula la fotoexcitación de la rodopsina a la apertura de los canales TRP/TRPL. Aunque durante años se conocían numerosos activadores de estos canales, como el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP 2 ) y los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), un factor clave que media el acoplamiento químico entre los canales PLC y TRP/TRPL siguió siendo un misterio hasta hace poco. Se descubrió que la descomposición de un producto lipídico de la cascada PLC, el diacilglicerol (DAG), por la enzima diacilglicerol lipasa , genera PUFA que pueden activar los canales TRP, iniciando así la despolarización de la membrana en respuesta a la luz. [41] Este mecanismo de activación del canal TRP puede estar bien conservado entre otros tipos de células donde estos canales realizan diversas funciones.

Importancia clínica

Las mutaciones en los TRP se han relacionado con trastornos neurodegenerativos , displasia esquelética , trastornos renales, [35] y pueden desempeñar un papel importante en el cáncer. Los TRP pueden ser objetivos terapéuticos importantes. El papel de TRPV1, TRPV2, TRPV3 y TRPM8 como termorreceptores, y el papel de TRPV4 y TRPA1 como mecanorreceptores tienen una importancia clínica significativa; la reducción del dolor crónico puede ser posible al dirigirse a los canales iónicos involucrados en la sensación térmica, química y mecánica para reducir su sensibilidad a los estímulos. [42] Por ejemplo, el uso de agonistas de TRPV1 podría inhibir potencialmente la nocicepción en TRPV1, particularmente en el tejido pancreático donde TRPV1 se expresa en gran medida. [43] Se ha indicado que el agonista de TRPV1, capsaicina, que se encuentra en los chiles, alivia el dolor neuropático. [35] Los agonistas de TRPV1 inhiben la nocicepción en TRPV1

Papel en el cáncer

La expresión alterada de las proteínas TRP a menudo conduce a la tumorogénesis , como se informó para TRPV1, TRPV6, TRPC1, TRPC6, TRPM4, TRPM5 y TRPM8. [43] TRPV1 y TRPV2 se han implicado en el cáncer de mama. La expresión de TRPV1 en agregados encontrados en el retículo endoplásmico o el aparato de Golgi y/o rodeando estas estructuras en pacientes con cáncer de mama confiere peor supervivencia. [44]

La familia TRPM de canales iónicos está particularmente asociada con el cáncer de próstata, donde TRPM2 (y su ARN largo no codificante TRPM2-AS ), TRPM4 y TRPM8 se sobreexpresan en el cáncer de próstata asociado con resultados más agresivos. [45] Se ha demostrado que TRPM3 promueve el crecimiento y la autofagia en el carcinoma de células renales de células claras, [46] TRPM4 se sobreexpresa en el linfoma difuso de células B grandes asociado con una peor supervivencia, [47] mientras que TRPM5 tiene propiedades oncogénicas en el melanoma . [48]

Los canales TRP ocupan un lugar central en la modulación de la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama. [49] Algunos canales TRP como TRPA1 y TRPC5 están estrechamente asociados con la resistencia a los fármacos durante el tratamiento del cáncer; la alta entrada de Ca 2+ mediada por TRPC5 activa el factor de transcripción NFATC3 (factor nuclear de células T activadas, citoplasmático 3), que desencadena la transcripción de la p-glicoproteína (p-gp). La sobreexpresión de p-gp es ampliamente reconocida como un factor importante en la quimiorresistencia en las células cancerosas, ya que funciona como una bomba de eflujo activa que puede eliminar varias sustancias extrañas, incluidos los agentes quimioterapéuticos, del interior de la célula. [49]

Quimiorresistencia mediada por TRPC5:
  1. La sobreexpresión de TRPC5 activa la vía de señalización del factor de transcripción NFATC3 Ca 2+ , lo que conduce a la sobreexpresión de p-gp. Además, la p-gp sobreexpresada expulsa fármacos quimioterapéuticos como la doxorrubicina, lo que desencadena la quimiorresistencia.
  2. Las células de cáncer de mama quimiorresistentes que sobreexpresan TRPC5 transfieren unidades del canal a células receptoras quimiosensibles a través de vesículas extracelulares (VE), lo que conduce al desarrollo de quimiorresistencia mediada por TRPC5 en estas células. [49]

Por el contrario, se ha demostrado que otros canales TRP, como TRPV1 y TRPV2, potencian los efectos antitumorales de ciertos agentes quimioterapéuticos y TRPV2 es un biomarcador potencial y un objetivo terapéutico en el cáncer de mama triple negativo. [49]

Papel en las respuestas inflamatorias

Además de las vías mediadas por TLR4 , ciertos miembros de la familia de canales iónicos de potencial receptor transitorio reconocen LPS . La activación mediada por LPS de TRPA1 se demostró en ratones [50] y moscas Drosophila melanogaster . [51] En concentraciones más altas, LPS activa también a otros miembros de la familia de canales sensoriales TRP, como TRPV1, TRPM3 y, en cierta medida, TRPM8. [52] LPS es reconocido por TRPV4 en células epiteliales. La activación de TRPV4 por LPS fue necesaria y suficiente para inducir la producción de óxido nítrico con un efecto bactericida. [53]

Historia deDrosophilaCanales TRP

El mutante original de TRP en Drosophila fue descrito por primera vez por Cosens y Manning en 1969 como "una cepa mutante de D. melanogaster que, aunque se comporta fototácticamente de forma positiva en un laberinto en T con poca luz ambiental, tiene problemas visuales y se comporta como si estuviera ciega". También mostró una respuesta anormal en el electrorretinograma de los fotorreceptores a la luz que era transitoria en lugar de sostenida como en el "tipo salvaje". [36] Fue investigado posteriormente por Baruch Minke, un investigador postdoctoral en el grupo de William Pak, y llamado TRP de acuerdo con su comportamiento en el ERG. [54] La identidad de la proteína mutada era desconocida hasta que fue clonada por Craig Montell, un investigador postdoctoral en el grupo de investigación de Gerald Rubin, en 1989, quien notó su relación estructural predicha con los canales conocidos en ese momento [37] y Roger Hardie y Baruch Minke, quienes proporcionaron evidencia en 1992 de que es un canal iónico que se abre en respuesta a la estimulación lumínica. [55] El canal TRPL fue clonado y caracterizado en 1992 por el grupo de investigación de Leonard Kelly. [56] En 2013, Montell y su grupo de investigación descubrieron que el canal catiónico TRPL (similar a TRP) era un objetivo directo para los saborizantes en las neuronas receptoras gustativas y podía ser regulado a la baja de forma reversible. [57]

Véase también

Referencias

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