Los receptores Trk son una familia de tirosina quinasas que regulan la fuerza y la plasticidad sinápticas en el sistema nervioso de los mamíferos . [1] [2] Los receptores Trk afectan la supervivencia y la diferenciación neuronal a través de varias cascadas de señalización . Sin embargo, la activación de estos receptores también tiene efectos significativos en las propiedades funcionales de las neuronas.
Los ligandos comunes de los receptores trk son las neurotrofinas , una familia de factores de crecimiento críticos para el funcionamiento del sistema nervioso. [3] La unión de estas moléculas es altamente específica. Cada tipo de neurotrofina tiene una afinidad de unión diferente hacia su receptor Trk correspondiente. La activación de los receptores Trk por la unión de las neurotrofinas puede conducir a la activación de cascadas de señales que resultan en la promoción de la supervivencia y otras regulaciones funcionales de las células.
La abreviatura trk (que a menudo se pronuncia 'track') significa receptor de tropomiosina quinasa o receptor de tirosina quinasa [1] [4] (y no " receptor de tirosina quinasa " ni " quinasa relacionada con la tropomiosina", como se ha confundido comúnmente).
La familia de receptores Trk recibe su nombre del oncogén trk , cuya identificación condujo al descubrimiento de su primer miembro, TrkA . [2] Trk , identificado inicialmente en un carcinoma de colon , se activa con frecuencia (25%) en carcinomas papilares de tiroides . [5] El oncogén fue generado por una mutación en el cromosoma 1 que resultó en la fusión de los primeros siete exones de la tropomiosina con los dominios transmembrana y citoplasmático del entonces desconocido receptor TrkA. [4] Los receptores Trk normales no contienen secuencias de aminoácidos o ADN relacionadas con la tropomiosina.
Los tres tipos más comunes de receptores trk son trkA, trkB y trkC. Cada uno de estos tipos de receptores tiene una afinidad de unión diferente con determinados tipos de neurotrofinas. Las diferencias en la señalización iniciada por estos distintos tipos de receptores son importantes para generar diversas respuestas biológicas.
Los ligandos de neurotrofinas de los receptores Trk son ligandos procesados, [3] lo que significa que se sintetizan en formas inmaduras y luego se transforman mediante la escisión de la proteasa . Las neurotrofinas inmaduras son específicas solo para un receptor p75NTR común . Sin embargo, la escisión de la proteasa genera neurotrofinas que tienen mayor afinidad con sus receptores Trk correspondientes. Estas neurotrofinas procesadas aún pueden unirse a p75NTR, pero con una afinidad mucho menor.
TrkA es una proteína codificada por el gen NTRK1 y tiene la mayor afinidad al factor de crecimiento nervioso (NGF) [4] Después de que NGF se une a TrkA, esto conduce a una dimerización inducida por ligando que causa la autofosforilación del segmento de tirosina quinasa , que a su vez activa la vía Ras/MAPK y la vía PI3K/Akt . [6] NGF es un factor neurotrófico , y la interacción NGF/TrkA es crítica tanto en acciones locales como nucleares, regulando los conos de crecimiento , la motilidad y la expresión de genes que codifican la biosíntesis de enzimas para neurotransmisores. [7] Las neuronas sensoriales nociceptivas peptidérgicas expresan principalmente trkA y no trkB o trkC. El receptor TrkA está asociado con varias enfermedades como la artritis inflamatoria , el queratocono , la dispepsia funcional y, en algunos casos, la sobreexpresión se ha relacionado con el desarrollo del cáncer. [8] [9] [10] En otros casos, como el neuroblastoma, Trk A actúa como un indicador pronóstico prometedor, ya que tiene el potencial de inducir la diferenciación terminal de las células cancerosas de una manera dependiente del contexto. [11]
El TrkB tiene la mayor afinidad por la unión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4 . El BDNF es un factor de crecimiento que tiene papeles importantes en la supervivencia y función de las neuronas en el sistema nervioso central . La unión del BDNF al receptor TrkB hace que se activen muchas cascadas intracelulares, que regulan el desarrollo y la plasticidad neuronal , la potenciación a largo plazo y la apoptosis . [12]
Aunque tanto el BDNF como el NT-4 tienen una alta especificidad para TrkB, no son intercambiables. [13] En un estudio con un modelo de ratón donde la expresión de BDNF fue reemplazada por NT-4, el ratón con expresión de NT4 parecía ser más pequeño y exhibía una fertilidad reducida. [13]
Recientemente, estudios también han indicado que el receptor TrkB está asociado con la enfermedad de Alzheimer [12] y la depresión posterior a una hemorragia intracerebral. [14]
TrkC se activa normalmente al unirse con NT-3 y tiene poca activación por otros ligandos. (TrkA y TrkB también se unen a NT-3, pero en menor medida. [3] ) TrkC se expresa principalmente en neuronas sensoriales propioceptivas . [3] Los axones de estas neuronas sensoriales propioceptivas son mucho más gruesos que los de las neuronas sensoriales nociceptivas, que expresan trkA. [3]
El p75NTR (receptor de neurotrofina p75) afecta la afinidad de unión y la especificidad de la activación del receptor Trk por las neurotrofinas. La presencia de p75NTR es especialmente importante para aumentar la afinidad de unión del NGF a TrkA. [3] Aunque las constantes de disociación de p75NTR y TrkA son notablemente similares, su cinética es bastante diferente. [3] La reducción y mutación de los dominios citoplasmáticos y transmembrana de TrkA o p75NTR previenen la formación de sitios de unión de alta afinidad en TrkA. [3] Sin embargo, la unión de ligandos en p75NTR no es necesaria para promover la unión de alta afinidad. [3] Por lo tanto, los datos sugieren que la presencia de p75NTR afecta la conformación de TrkA, preferentemente el estado con un sitio de unión de alta afinidad para NGF. [3] Sorprendentemente, aunque la presencia de p75NTR es esencial para promover la unión de alta afinidad, la unión de NT3 al receptor no es necesaria. [3]
Además de afectar la afinidad y especificidad de los receptores Trk, el receptor de neurotrofina P75 (P75NTR) también puede reducir la ubiquitinación del receptor inducida por ligando y retrasar la internalización y degradación del receptor.
Numerosos estudios, tanto in vivo como in vitro , han demostrado que las neurotrofinas tienen efectos de proliferación y diferenciación sobre los precursores neuroepiteliales del SNC, las células de la cresta neural o los precursores del sistema nervioso entérico . [15] El TrkA que expresa NGF no solo aumenta la supervivencia de las clases C y A delta de neuronas nocirreceptoras, sino que también afecta las propiedades funcionales de estas neuronas.4 Como se mencionó anteriormente, el BDNF mejora la supervivencia y la función de las neuronas en el SNC, particularmente las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , así como las neuronas en el hipocampo y la corteza. [16]
El BDNF pertenece a la familia de factores de crecimiento de las neurotrofinas y afecta la supervivencia y la función de las neuronas en el sistema nervioso central, en particular en las regiones cerebrales susceptibles a la degeneración en la enfermedad de Alzheimer. El BDNF mejora la supervivencia de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, así como de las neuronas en el hipocampo y la corteza. [16]
Se ha demostrado que TrkC que expresa NT3 promueve la proliferación y supervivencia de células de la cresta neural cultivadas , precursores de oligodendrocitos y la diferenciación de precursores de neuronas del hipocampo. [15]
Cada una de las neurotrofinas mencionadas anteriormente [ vague ] promueve el crecimiento de las neuritas . [15] La señalización NGF/TrkA regula el avance de los conos de crecimiento de las neuronas simpáticas ; incluso cuando las neuronas recibieron un apoyo trófico (sostenimiento y nutrición) adecuado, un experimento mostró que no crecieron en compartimentos relacionados sin NGF. [ vague ] [15] El NGF aumenta la inervación de los tejidos que reciben inervación simpática o sensorial e induce inervación aberrante en tejidos que normalmente no están inervados. [15]
La señalización de NGF/TrkA regula positivamente el BDNF, que se transporta tanto a las terminales periféricas como centrales de las neuronas sensoriales nocirreceptoras. [15] En la periferia, la unión de TrkB/BDNF y la unión de TrkB/ NT-4 sensibilizan de forma aguda la vía nocirreceptora que requiere la presencia de mastocitos . [15]
Los receptores Trk y sus ligandos (neurotrofinas) también afectan las propiedades funcionales de las neuronas. [15] Tanto NT-3 como BDNF son importantes en la regulación y desarrollo de sinapsis formadas entre neuronas aferentes y neuronas motoras . [15] El aumento de la unión de NT-3/trkC da como resultado potenciales postsinápticos excitatorios monosinápticos (EPSP) más grandes y componentes polisinápticos reducidos . [15] Por otro lado, el aumento de la unión de NT-3 a trkB a BDNF [ vago ] tiene el efecto opuesto, reduciendo el tamaño de los potenciales postsinápticos excitatorios monosinápticos (EPSP) y aumentando la señalización polisináptica. [15]
En el desarrollo del sistema visual de los mamíferos, los axones de cada ojo cruzan a través del núcleo geniculado lateral (LGN) y terminan en capas separadas de la corteza estriada . Sin embargo, los axones de cada LGN solo pueden ser impulsados por un lado del ojo, pero no ambos juntos. Estos axones que terminan en la capa IV de la corteza estriada dan como resultado columnas de dominancia ocular . Un estudio muestra que la densidad de axones inervantes en la capa IV del LGN puede aumentarse por BDNF exógeno y reducirse por un eliminador de BDNF endógeno. [15] Por lo tanto, plantea la posibilidad de que ambos agentes estén involucrados en algún mecanismo de clasificación que aún no se comprende bien. [15] Estudios previos con el modelo de gato han demostrado que la privación monocular ocurre cuando la entrada a uno de los ojos de los mamíferos está ausente durante el período crítico (ventana crítica). Sin embargo, un estudio demostró que la infusión de NT-4 (un ligando de trkB) en la corteza visual durante el período crítico previene muchas consecuencias de la privación monocular . [15] Sorprendentemente, incluso después de perder respuestas durante el período crítico, se ha demostrado que la infusión de NT-4 puede restaurarlas. [15]
En el hipocampo de los mamíferos , los axones de las células piramidales CA3 se proyectan hacia las células CA1 a través de las colaterales de Schaffer . La potenciación a largo plazo (LTP) puede inducirse en cualquiera de estas vías, pero es específica solo de la que se estimula con tétanos . [ vago ] El axón estimulado no tiene impacto en la otra vía. Los receptores TrkB se expresan en la mayoría de estas neuronas del hipocampo, incluidas las células granulares dentadas , las células piramidales CA3 y CA1 y las interneuronas inhibidoras . [15] La LTP puede reducirse en gran medida por mutantes de BDNF. [15] En un estudio similar sobre un mutante de ratón con expresión reducida de receptores trkB, la LTP de las células CA1 se redujo significativamente. [15] La pérdida de TrkB también se ha relacionado con la interferencia en la adquisición y consolidación de la memoria en muchos paradigmas de aprendizaje. [15]
Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [17] solo recientemente ha habido un renovado interés en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de las fusiones de genes NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3 (TrkC) y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. [18] Más específicamente, la expresión diferencial de los receptores Trk se correlaciona estrechamente con el pronóstico y el resultado en varios cánceres, como el neuroblastoma . Trk A se considera un buen marcador de pronóstico, ya que puede inducir la diferenciación terminal de las células, mientras que Trk B se asocia con un mal pronóstico, debido a su correlación con la amplificación de MYCN . [ cita requerida ] Como resultado, los inhibidores de Trk se han explorado como una posible vía de tratamiento en el campo de la medicina de precisión . [ cita requerida ] Los inhibidores de Trk se encuentran (en 2015) en ensayos clínicos y han demostrado ser prometedores en la reducción de tumores humanos. [19]
Entrectinib (anteriormente RXDX-101, nombre comercial Rozlytrek ) es un fármaco desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene actividad antitumoral. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor pan-trk (TKI) que se dirige a las fusiones de genes en trkA , trkB y trkC (codificados por los genes NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 ) y que actualmente se encuentra en fase 2 de pruebas clínicas. [20]
Larotrectinib (nombre comercial Vitrakvi) , que originalmente estaba dirigido a los sarcomas de tejidos blandos, fue aprobado en noviembre de 2018 como un inhibidor agnóstico de tejidos de TrkA, TrkB y TrkC desarrollado por Array BioPharma para tumores sólidos con mutaciones de fusión NTRK. [21]
Debido a este desarrollo de inhibidores efectivos de TRK, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda que se realicen pruebas para detectar mutaciones de fusión de NTRK en el diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas. [22]
Los receptores Trk se dimerizan en respuesta al ligando, al igual que otros receptores de tirosina quinasa. [3] Estos dímeros se fosforilan entre sí y mejoran la actividad catalítica de la quinasa. [3] Los receptores Trk afectan el crecimiento y la diferenciación neuronal a través de la activación de diferentes cascadas de señalización. Las tres vías conocidas son la PLC, la Ras/MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) y la PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa). [3] Estas vías implican la intercepción de programas de muerte celular nuclear y mitocondrial. [3] Estas cascadas de señalización finalmente llevaron a la activación de un factor de transcripción , CREB (elemento de respuesta a AMPc), que a su vez activa los genes diana. [3]
La unión de la neurotrofina conducirá a la fosforilación de la fosfolipasa C (PLC) por el receptor trk. Esta fosforilación de la PLC induce una enzima que cataliza la descomposición de los lípidos en diacilglicerol e inositol (1,4, 5). [3] El diacilglicerol puede activar indirectamente la PI3 quinasa o varias isoformas de la proteína quinasa C (PKC), mientras que el inositol (1,4, 5) promueve la liberación de calcio de los depósitos intracelulares. [3]
La señalización a través de la vía Ras/MAPK es importante para la diferenciación inducida por neurotrofinas de células neuronales y de neuroblastoma . [3] La fosforilación de residuos de tirosina en los receptores Trk condujo a la activación de las moléculas Ras , H-Ras y K-Ras . [3] H-ras se encuentra en balsas lipídicas , incrustadas dentro de la membrana plasmática , mientras que K-Ras se encuentra predominantemente en la región desordenada de la membrana. [3] RAP, una molécula unida a vesículas que también participa en la cascada, se localiza en la región intracelular. [3]
La activación de estas moléculas da como resultado dos vías alternativas de la MAP quinasa . [3] Erk 1,2 puede ser estimulada a través de las cascadas de activación de K-Ras, Raf1 y MEK 1,2, mientras que ERK5 es estimulada a través de las cascadas de activación de B-Raf, MEK5 y Erk 5. [3] Sin embargo, aún no se sabe si la PKC (proteína quinasa C) podría activar MEK5. [3]
La señalización de la vía PI3 es fundamental tanto para la mediación de la supervivencia inducida por neurotrofinas como para la regulación del tráfico vesicular. [3] El receptor trk estimula los heterodímeros PI3K, lo que provoca la activación de las quinasas PDK-1 y Akt . [3] Akt, a su vez, estimula FRK ( factor de transcripción de la familia Forkhead ), BAD y GSK-3 .
Algunos estudios han sugerido que el acoplamiento NGF/TrkA provoca la activación preferencial de la vía Ras/MAPK, mientras que el acoplamiento NT3/TrkC provoca la activación preferencial de la vía PI3. [3]
Otra característica común de las neurotrofinas es que producen sus efectos fisiológicos por medio de la familia de receptores de quinasa del receptor de tropomiosina (Trk) (también conocida como la familia de quinasas del receptor de tirosina). ...
Receptores Trk
Todas las neurotrofinas se unen a una clase de receptores de tirosina quinasas altamente homólogos conocidos como receptores Trk, de los cuales se conocen tres tipos: TrkA, TrkB y TrkC. Estos receptores transmembrana son glicoproteínas cuyas masas moleculares varían de 140 a 145 kDa. Cada tipo de receptor Trk tiende a unirse a neurotrofinas específicas: TrkA es el receptor para NGF, TrkB el receptor para BDNF y NT-4, y TrkC el receptor para NT-3. Sin embargo, se ha observado cierta superposición en la especificidad de estos receptores.
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