Los racetams son una clase de fármacos que comparten un núcleo de pirrolidona . [1] [2] [3] Muchos tienen un núcleo de 2- oxo -1- pirrolidina acetamida . Algunos racetams, como el piracetam , el aniracetam , el oxiracetam , el pramiracetam y el fenilpiracetam , se consideran nootrópicos . [4] El fenilpiracetam también es un estimulante . [1] Otros, como el levetiracetam , el brivaracetam y el seletracetam , son anticonvulsivos . [5]
No existe un mecanismo de acción universalmente aceptado para los racetams. Los racetams generalmente muestran una afinidad insignificante por los receptores comunes del sistema nervioso central , pero se ha informado de la modulación de los neurotransmisores centrales , incluidos la acetilcolina y el glutamato . Aunque el aniracetam y el nebracetam muestran cierta afinidad por los receptores muscarínicos de acetilcolina , solo el nefiracetam demuestra interacciones nanomolares con los receptores de neurotransmisores. La modificación de los mecanismos ubicados en la membrana de la transducción de señales centrales es otra hipótesis. [2]
Al igual que algunas ampacinas , algunos racetams, como el piracetam y el aniracetam, son moduladores alostéricos positivos del receptor AMPA . [6]
Se entiende que los racetams funcionan modulando alostéricamente los receptores de glutamato , específicamente los receptores AMPA, lo que genera una entrada de Ca 2+ excitatoria. [7] Se postula que los racetams mejoran la memoria a través de la interacción con los receptores de glutamato en el sistema nervioso central.
El fenilpiracetam, único entre los racetams por ser una fenetilamina y estimulante, es un inhibidor atípico de la recaptación de dopamina . [8] [9] [10] [11]
Los racetams anticonvulsivos, incluidos levetiracetam , brivaracetam y seletracetam , actúan como ligandos de la glucoproteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A) . [5] Un análogo más nuevo de estos agentes, el padsevonil, ya no es un racetam en sí mismo, pero es mucho más potente en comparación e interactúa no solo con SV2A sino también con la glucoproteína 2B de la vesícula sináptica (SV2B) y la glucoproteína 2C de la vesícula sináptica (SV2C). [5]
El metilfenilpiracetam , un derivado del fenilpiracetam, es un modulador alostérico positivo del receptor sigma σ 1. [9] [12] [13] [14] Actualmente es el único racetam conocido que posee esta acción. [9]
En estudios con ratas de edad avanzada, se ha observado una marcada mejoría en las tareas cognitivas en los grupos experimentales a los que se les administró piracetam. El rendimiento aumentó aún más cuando se combinó piracetam con colina . La evidencia en estudios con ratas ha indicado que la potencia del piracetam aumenta cuando se administra con colina . [15]
Los racetams son derivados cíclicos del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). [1] También están relacionados estructuralmente con el aminoácido cíclico endógeno ácido piroglutámico (piroglutamato), un análogo cíclico del neurotransmisor excitador endógeno ácido glutámico (glutamato). [2] [3]
Todos los racetams son sustancias de la lista 4 en Australia según la Norma de venenos (febrero de 2020) . [16] Una sustancia de la lista 4 se clasifica como "Medicamento de prescripción médica o remedio veterinario de prescripción médica: sustancias cuyo uso o suministro debe ser por o por orden de personas autorizadas por la legislación estatal o territorial para prescribir y deben estar disponibles en una farmacia con receta médica". [16]
Los racetams tienen diferentes actividades [p. ej., el fenilpiracetam es un estimulante desarrollado y comercializado en Rusia, el piracetam es un nootrópico y el levetiracetam se usa ampliamente como anticonvulsivo (Figura 17)].
El fenilpiracetam se diseñó originalmente como un fármaco nootrópico para el sustento y la mejora de la condición física y las capacidades cognitivas de las tripulaciones espaciales soviéticas.2 Más tarde, especialmente durante la última década, el fenilpiracetam se introdujo en la práctica clínica general en Rusia y en algunos países de Europa del Este. Los posibles receptores diana y los mecanismos de la actividad aguda de este fármaco permanecieron poco claros hasta hace muy poco tiempo que se descubrió que el (R)-fenilpiracetam (5) (MRZ-9547) es un inhibidor selectivo del transportador de dopamina que estimula moderadamente la liberación de dopamina estriatal.19
Aquí, probamos los efectos de MRZ-9547 [...], y su enantiómero l MRZ-9546 en la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo en ratas. Se ha demostrado que la forma racémica de estos compuestos, denominada fenotropil, estimula la actividad motora en ratas (Zvejniece et al., 2011) y mejora la capacidad física y la cognición en humanos (Malykh y Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 resultó ser un inhibidor de DAT como lo demuestra el desplazamiento de la unión de [125I] RTI-55 (IC50 = 4,82 ± 0,05 μM, n=3) a DAT recombinante humano expresado en células CHO-K1 y la inhibición de la captación de DA (IC50 = 14,5 ± 1,6 μM, n=2) en ensayos funcionales en las mismas células. Inhibió el transportador de norepinefrina (NET) con una IC50 de 182 μM (un experimento por duplicado). Las potencias para el enantiómero l MRZ-9546 fueron las siguientes: unión de DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 μM, n = 3), función de DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 μM, n = 2) y función NET (IC50 = 667 μM, un experimento realizado por duplicado).
En un estudio realizado por Sommer et al. (2014), las ratas sanas tratadas con el inhibidor selectivo del transporte de dopamina (DAT) MRZ-9547 (Fig. 1) eligieron un esfuerzo alto y una recompensa alta con más frecuencia que sus controles emparejados no tratados. Sin embargo, a diferencia de estudios similares, los síntomas depresivos no se indujeron antes del tratamiento; en cambio, los controles sanos iniciales se compararon con ratas sanas tratadas con MRZ-9547. [...] En un estudio, el inhibidor selectivo de DAT MRZ-9547 aumentó el número de presiones de palanca más que los controles no tratados (Sommer et al., 2014). Los investigadores concluyeron que esa "toma de decisiones basada en el esfuerzo en roedores podría proporcionar un modelo animal para disfunciones motivacionales relacionadas con el esfuerzo, como la fatiga, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson o la depresión mayor". Basándose en los hallazgos con MRZ-9547, sugirieron que este mecanismo farmacológico podría ser una entidad terapéutica valiosa para la fatiga en trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. [...] Se ha informado de un alto sesgo de esfuerzo con bupropión (Randall et al., 2015), lisdexanfetamina (Yohn et al., 2016e) y los bloqueadores de la captación de DA MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016d) y GBR12909 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016c).
Los enantiómeros de configuración
R
del metilfenilpiracetam son moduladores alostéricos positivos más activos del receptor Sigma-1 que
los enantiómeros de configuración
S.
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