La oxidación de Dakin (o reacción de Dakin ) es una reacción redox orgánica en la que un fenilaldehído orto o parahidroxilado ( 2-hidroxibenzaldehído o 4 -hidroxibenzaldehído ) o una cetona reaccionan con peróxido de hidrógeno (H2O2 ) en base para formar un bencenodiol y un carboxilato . En general, el grupo carbonilo se oxida, mientras que el H2O2 se reduce .
La oxidación de Dakin, que está estrechamente relacionada con la oxidación de Baeyer-Villiger , no debe confundirse con la reacción de Dakin-West , aunque ambas llevan el nombre de Henry Drysdale Dakin .
La oxidación de Dakin comienza con ( 1 ) la adición nucleofílica de un ion hidroperóxido al carbono carbonílico , formando un ( 2 ) intermedio tetraédrico . El intermedio colapsa, causando la migración de [1,2] -arilo , la eliminación de hidróxido y la formación de un ( 3 ) éster fenílico . El éster fenílico se hidroliza posteriormente : la adición nucleofílica del ion hidróxido de la solución al carbono carbonílico del éster forma un ( 4 ) segundo intermedio tetraédrico, que colapsa, eliminando un ( 5 ) ion fenóxido y formando un ácido carboxílico . Finalmente, el fenóxido extrae el hidrógeno ácido del ácido carboxílico, produciendo los ( 6 ) productos recolectados. [1] [2] [3]
La oxidación de Dakin tiene dos pasos limitantes de velocidad : la adición nucleofílica de hidroperóxido al carbono carbonílico y la migración de [1,2]-arilo. [2] Por lo tanto, la velocidad general de oxidación depende de la nucleofilia del hidroperóxido, la electrofilia del carbono carbonílico y la velocidad de la migración de [1,2]-arilo. Los sustituyentes de alquilo en el carbono carbonílico, las posiciones relativas de los grupos hidroxilo y carbonilo en el anillo arílico, la presencia de otros grupos funcionales en el anillo y el pH de la mezcla de reacción son cuatro factores que afectan a estos pasos limitantes de velocidad.
En general, los fenilaldehídos son más reactivos que las fenilcetonas porque el carbono carbonílico de la cetona es menos electrofílico que el carbono carbonílico del aldehído. [1] La diferencia se puede mitigar aumentando la temperatura de la mezcla de reacción. [4]
Los aldehídos y cetonas o -hidroxifenil se oxidan más rápido que los aldehídos y cetonas p -hidroxifenil en condiciones débilmente básicas. En los compuestos o -hidroxi, cuando el grupo hidroxilo está protonado , se puede formar un enlace de hidrógeno intramolecular entre el hidrógeno del hidroxilo y el oxígeno del carbonilo , estabilizando una estructura de resonancia con carga positiva en el carbono carbonílico, aumentando así la electrofilicidad del carbono carbonílico ( 7 ). Al carecer de esta estabilización, el carbono carbonílico de los compuestos p -hidroxi es menos electrofílico. Por lo tanto, los compuestos o -hidroxi se oxidan más rápido que los compuestos p -hidroxi cuando el grupo hidroxilo está protonado. [2]
Los compuestos M -hidroxi no se oxidan a m -bencenodioles y carboxilatos. En cambio, forman ácidos fenilcarboxílicos. [1] [2] Las variaciones en las aptitudes migratorias de los anillos arilo pueden explicar esto. Los grupos hidroxilo orto o para con respecto al grupo carbonilo concentran la densidad electrónica en el carbono arilo unido al carbono carbonilo ( 10c , 11d ). Los grupos fenilo tienen baja aptitud migratoria, pero una mayor densidad electrónica en el carbono migratorio aumenta la aptitud migratoria, facilitando la migración del [1,2]-arilo y permitiendo que la reacción continúe. Los compuestos M -hidroxi no concentran la densidad electrónica en el carbono migratorio ( 12a , 12b , 12c , 12d ); la aptitud migratoria de sus grupos arilo sigue siendo baja. El hidrógeno bencílico , que tiene la mayor aptitud migratoria, migra en su lugar ( 8 ), formando un ácido fenilcarboxílico ( 9 ).
La sustitución de hidrógenos de fenilo con grupos donadores de electrones en posición orto o para respecto del grupo carbonilo aumenta la densidad electrónica en el carbono migratorio, promueve la migración del [1,2]-arilo y acelera la oxidación. La sustitución con grupos donadores de electrones en posición meta respecto del grupo carbonilo no cambia la densidad electrónica en el carbono migratorio; debido a que la aptitud migratoria del grupo fenilo no sustituido es baja, la migración de hidrógeno domina. La sustitución con grupos atractores de electrones en posición orto o para respecto del carbonilo disminuye la densidad electrónica en el carbono migratorio ( 13c ), inhibe la migración del [1,2]-arilo y favorece la migración de hidrógeno. [1]
El anión hidroperóxido es un nucleófilo más reactivo que el peróxido de hidrógeno neutro. En consecuencia, la oxidación se acelera a medida que el pH aumenta hacia el pKa del peróxido de hidrógeno y la concentración de hidroperóxido aumenta. Sin embargo, a un pH superior a 13,5, la oxidación no se produce, posiblemente debido a la desprotonación del segundo oxígeno peroxídico. La desprotonación del segundo oxígeno peroxídico evitaría la migración del [1,2]-arilo porque el anión de óxido solitario es demasiado básico para ser eliminado ( 2 ). [2]
La desprotonación del grupo hidroxilo aumenta la donación de electrones del oxígeno del hidroxilo. Cuando el grupo hidroxilo está en posición orto o para con respecto al grupo carbonilo, la desprotonación aumenta la densidad electrónica en el carbono migratorio, lo que promueve una migración más rápida del [1,2]-arilo. Por lo tanto, la migración del [1,2]-arilo se ve facilitada por el rango de pH que favorece al grupo hidroxilo desprotonado sobre el protonado. [2]
La oxidación de Dakin también puede ocurrir en condiciones ácidas suaves, con un mecanismo análogo al mecanismo catalizado por bases. En metanol , peróxido de hidrógeno y ácido sulfúrico catalítico , el oxígeno del carbonilo se protona ( 14 ), después de lo cual el peróxido de hidrógeno se agrega como nucleófilo al carbono del carbonilo, formando un intermedio tetraédrico ( 15 ). Después de una transferencia intramolecular de protones ( 16 , 17 ), el intermedio tetraédrico colapsa, se produce la migración de [1,2]-arilo y se elimina agua ( 18 ). La adición nucleofílica de metanol al carbono del carbonilo forma otro intermedio tetraédrico ( 19 ). Después de una segunda transferencia intramolecular de protones ( 20 , 21 ), el intermedio tetraédrico colapsa, eliminando un fenol y formando un éster protonado en el oxígeno del carbonilo ( 22 ). Finalmente, la desprotonación del oxígeno del carbonilo produce los productos recolectados y regenera el catalizador ácido ( 23 ). [5]
La adición de ácido bórico a la mezcla de reacción catalizada por ácido aumenta el rendimiento del producto fenólico sobre el producto ácido carboxílico fenilalcohólico, incluso cuando se utilizan reactivos de fenilaldehído o cetona con grupos donadores de electrones meta respecto del grupo carbonilo o grupos atractores de electrones orto o para respecto del grupo carbonilo. El ácido bórico y el peróxido de hidrógeno forman un complejo en solución que, una vez añadido al carbono carbonílico, favorece la migración de arilo sobre la migración de hidrógeno, maximizando el rendimiento de fenol y reduciendo el rendimiento de ácido carboxílico fenilalcohólico. [6]
El uso de un disolvente líquido iónico con metiltrioxorrenio (MTO) catalítico acelera drásticamente la oxidación de Dakin. El MTO forma un complejo con peróxido de hidrógeno que aumenta la velocidad de adición de peróxido de hidrógeno al carbono carbonílico. Sin embargo, el MTO no cambia los rendimientos relativos de los productos de fenol y ácido fenilcarboxílico. [7]
La mezcla de urea y peróxido de hidrógeno produce un complejo de urea-peróxido de hidrógeno ( UHC ). La adición de UHC seco a fenilaldehído o cetona sin disolvente también acelera la oxidación de Dakin. Al igual que el MTO, el UHP aumenta la tasa de adición nucleofílica del peróxido de hidrógeno. Pero a diferencia de la variante catalizada por MTO, la variante catalizada por urea no produce desechos de metales pesados potencialmente tóxicos ; también se ha aplicado a la síntesis de óxidos de amina como el N -óxido de piridina . [4]
La oxidación de Dakin se utiliza con mayor frecuencia para sintetizar bencenodioles [8] y alcoxifenoles. [1] [9] El catecol , por ejemplo, se sintetiza a partir de o -hidroxi y o -alcoxi fenil aldehídos y cetonas, [8] y se utiliza como material de partida para la síntesis de varios compuestos, incluidas las catecolaminas , [10] derivados de catecolamina y 4- tert -butilcatecol , un antioxidante común e inhibidor de la polimerización. Otros productos sintéticamente útiles de la oxidación de Dakin incluyen guayacol , un precursor de varios aromatizantes; hidroquinona , un agente revelador de fotografías común; y 2- tert -butil-4-hidroxianisol y 3- tert -butil-4-hidroxianisol, dos antioxidantes comúnmente utilizados para conservar alimentos envasados. [7] Además, la oxidación de Dakin es útil en la síntesis de indolquinonas , compuestos naturales que exhiben altas actividades antibióticas, antifúngicas y antitumorales. [11]