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Osteopontina

La osteopontina ( OPN ), también conocida como sialoproteína ósea I ( BSP-1 o BNSP ), activación temprana de linfocitos T ( ETA-1 ), fosfoproteína secretada 1 ( SPP1 ), 2ar y resistencia a Rickettsia ( Ric ), [5] es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SPP1 (fosfoproteína secretada 1). El ortólogo murino es Spp1 . La osteopontina es una SIBLING ( glicoproteína ) que se identificó por primera vez en 1986 en osteoblastos .

El prefijo osteo- indica que la proteína se expresa en el hueso , aunque también se expresa en otros tejidos. El sufijo -pontin se deriva de "pons", la palabra latina para puente, y significa el papel de la osteopontina como proteína de enlace. La osteopontina es una proteína estructural extracelular y, por lo tanto, un componente orgánico del hueso .

El gen tiene 7 exones , abarca 5 kilobases de longitud y en los humanos se encuentra en el brazo largo de la región 22 del cromosoma 4 (4q1322.1). La proteína está compuesta por ~300 residuos de aminoácidos y tiene ~30 residuos de carbohidratos unidos, incluidos 10 residuos de ácido siálico , que se unen a la proteína durante la modificación postraduccional en el aparato de Golgi . La proteína es rica en residuos ácidos: 30-36% son ácido aspártico o glutámico.

Estructura

OPN es una proteína de matriz extracelular altamente cargada negativamente, fuertemente fosforilada que carece de una estructura secundaria extensa como una proteína intrínsecamente desordenada. [6] [7] Está compuesta por alrededor de 300 aminoácidos (297 en ratón; 314 en humano) y se expresa como una proteína naciente de 33 kDa; también hay sitios de escisión funcionalmente importantes. OPN puede pasar por modificaciones postraduccionales , que aumentan su peso molecular aparente a aproximadamente 44 kDa. [8] El gen OPN está compuesto por 7 exones, 6 de los cuales contienen secuencia codificante. [9] [10] Los primeros dos exones contienen la región 5' no traducida (5' UTR). [11] Los exones 2, 3, 4, 5, 6 y 7 codifican 17, 13, 27, 14, 108 y 134 aminoácidos, respectivamente. [11] Todos los límites intrón-exón son del tipo fase 0, por lo que el empalme alternativo de exones mantiene el marco de lectura del gen OPN.

Figura 1. Sitios de escisión proteolítica para la osteopontina de longitud completa (OPN-FL). La trombina expone el epítopo escindido SVVYGLR (OPN-R) y luego la CPB elimina la arginina c-terminal de OPN-R. El epítopo escindido tiene un dominio no RGD, que se une a los receptores de integrina (α4β1, α9β1 y α9β4). Junto al epítopo escindido, hay un dominio RGD que interactúa con otros receptores de integrina (αvβ1,3,5 y α5β1). No se muestra aquí la gran cantidad de sitios de escisión a lo largo de toda la longitud de la proteína, tal como se degrada por la enzima PHEX expresada por las células de tejido mineralizado. [12]

Isoformas

La OPN de longitud completa (OPN-FL) puede modificarse mediante escisión de trombina , que expone una secuencia críptica, SVVYGLR en la forma escindida de la proteína conocida como OPN-R (Fig. 1). Esta OPN escindida por trombina (OPN-R) expone un epítopo para los receptores de integrina de α4β1, α9β1 y α9β4. [13] [14] Estos receptores de integrina están presentes en varias células inmunes como mastocitos , [15] neutrófilos, [16] y células T. También se expresa en monocitos y macrófagos. [17] Al unirse a estos receptores, las células utilizan varias vías de transducción de señales para provocar respuestas inmunes en estas células. La OPN-R puede escindirse aún más mediante la carboxipeptidasa B (CPB) mediante la eliminación de la arginina C-terminal y convertirse en OPN-L. La función de OPN-L es en gran parte desconocida.

Parece que una variante intracelular de OPN (iOPN) está involucrada en varios procesos celulares, incluida la migración, la fusión y la motilidad. [18] [19] [20] [21] La OPN intracelular se genera utilizando un sitio de inicio de traducción alternativo en la misma especie de ARNm utilizada para generar la isoforma extracelular. [22] Este sitio de inicio de traducción alternativo se encuentra aguas abajo de la secuencia de señal de direccionamiento al retículo endoplásmico N-terminal, lo que permite la traducción citoplasmática de OPN.

Se ha observado que varios cánceres humanos, incluido el cáncer de mama, expresan variantes de empalme de OPN. [23] [24] Las variantes de empalme específicas del cáncer son osteopontina-a, osteopontina-b y osteopontina-c. El exón 5 falta en la osteopontina-b, mientras que la osteopontina-c carece del exón 4. [23] Se ha sugerido que la osteopontina-c facilita el fenotipo independiente del anclaje de algunas células de cáncer de mama humano debido a su incapacidad para asociarse con la matriz extracelular. [23]

Distribución de tejidos

Osteopontina observada en una muestra de tejido pulmonar de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática.

La osteopontina se expresa en una variedad de tipos de tejidos, incluidos fibroblastos cardíacos , [25] preosteoblastos, osteoblastos , osteocitos , odontoblastos , algunas células de la médula ósea , condrocitos hipertróficos , células dendríticas , macrófagos , [26] músculo liso , [27] mioblastos del músculo esquelético , [28] células endoteliales y células extraóseas (no óseas) en el oído interno , el cerebro , el riñón , el deciduo y la placenta . La síntesis de osteopontina es estimulada por calcitriol (1,25-dihidroxi-vitamina D 3 ).

Regulación

La regulación de la expresión del gen de la osteopontina no se comprende completamente. Los diferentes tipos de células pueden diferir en sus mecanismos reguladores del gen OPN. La expresión de OPN en el hueso ocurre predominantemente por osteoblastos y osteocitos (células formadoras de hueso), así como osteoclastos (células reabsortivas del hueso). [29] Los factores de transcripción Runx2 (también conocido como Cbfa1) y osterix (Osx) son necesarios para la expresión de OPN [30] Runx2 y Osx se unen a los promotores de genes específicos de osteoblastos como Col1α1 , Bsp y Opn y regulan positivamente la transcripción. [31]

La hipocalcemia y la hipofosfatemia (casos que estimulan a las células del túbulo proximal del riñón a producir calcitriol (1α,25-dihidroxivitamina D3)) conducen a aumentos en la transcripción, traducción y secreción de OPN. [32] Esto se debe a la presencia de un elemento de respuesta a la vitamina D de alta especificidad ( VDRE ) en el promotor del gen OPN. [33] [34] [35]

La expresión de osteopontina (OPN) está modulada por el antígeno del huevo de Schistosoma mansoni . [36]

Los antígenos de los huevos de Schistosoma mansoni estimulan directamente la expresión de la molécula profibrogénica osteopontina (OPN), y los niveles sistémicos de OPN se correlacionan fuertemente con la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere su uso como un posible biomarcador de morbilidad. La investigación sobre el impacto del uso de Praziquantel en los niveles sistémicos de OPN y en la deposición de colágeno hepático en la esquistosomiasis murina crónica reveló que el tratamiento con Praziquantel redujo significativamente los niveles sistémicos de OPN y la deposición de colágeno hepático, lo que indica que la OPN podría ser una herramienta confiable para monitorear la eficacia de PZQ y la regresión de la fibrosis. [37] [36]

El fosfato inorgánico extracelular (ePi) también se ha identificado como un modulador de la expresión de OPN. [38]

La estimulación de la expresión de OPN también ocurre tras la exposición de las células a citocinas proinflamatorias, [39] mediadores clásicos de la inflamación aguda (por ejemplo, factor de necrosis tumoral α [TNFα], interleucina-1β [IL-1β]), angiotensina II, factor de crecimiento transformante β (TGFβ) y hormona paratiroidea (PTH), [40] [41] aunque todavía no se conoce un entendimiento detallado del mecanismo de estas vías reguladoras. También se sabe que la hiperglucemia y la hipoxia aumentan la expresión de OPN. [40] [42] [43]

Función

Apoptosis

La OPN es un factor antiapoptótico importante en muchas circunstancias. La OPN bloquea la muerte celular inducida por activación de los macrófagos y las células T, así como de los fibroblastos y las células endoteliales expuestas a estímulos nocivos. [44] [45] La OPN previene la muerte celular no programada en la colitis inflamatoria. [46]

Biomineralización

OPN pertenece a una familia de proteínas ácidas secretadas (SIBLINGs, Small Integrin Binding LIgand N-Glycosylated proteinas) cuyos miembros tienen una abundancia de aminoácidos cargados negativamente como Asp y Glu . [47] OPN también tiene una gran cantidad de sitios de secuencia de consenso para la fosforilación postraduccional de residuos Ser para formar fosfoserina , proporcionando carga negativa adicional. [48] Se han identificado tramos contiguos de alta carga negativa en OPN y se han denominado motivo poliAsp (ácido poliaspártico) y motivo ASARM (motivo ácido rico en serina y aspartato), y esta última secuencia tiene múltiples sitios de fosforilación. [49] [50] [51] [52] Esta carga negativa general de OPN, junto con sus motivos ácidos específicos y el hecho de que OPN es una proteína intrínsecamente desordenada [53] [6] que permite estructuras abiertas y flexibles, permiten que OPN se una fuertemente a los átomos de calcio disponibles en las superficies de los cristales en varios biominerales. [52] [54] [55] Tal unión de OPN a varios tipos de biominerales basados ​​en calcio ‒como el mineral de fosfato de calcio en huesos y dientes, [56] el mineral de carbonato de calcio en otoconias del oído interno [57] y cáscaras de huevo de aves, [58] y el mineral de oxalato de calcio en cálculos renales [59] [60] [61] — actúa como un inhibidor de la mineralización al estabilizar las fases precursoras minerales transitorias y al unirse directamente a las superficies de los cristales, todo lo cual regula el crecimiento de los cristales. [62] [63] [64]

La OPN es una proteína sustrato para varias enzimas cuyas acciones pueden modular la función inhibidora de la mineralización de la OPN. PHEX (homólogo de la endopeptidasa reguladora de fosfato ligado al cromosoma X) es una de esas enzimas, que degrada ampliamente la OPN y cuyas mutaciones genéticas inactivadoras (en la hipofosfatemia ligada al cromosoma X, XLH) conducen a un procesamiento alterado de la OPN de modo que la OPN inhibidora no puede degradarse y se acumula en la matriz extracelular del hueso (y del diente), lo que contribuye localmente a la osteomalacia (huesos blandos hipomineralizados y odontomalacia (dientes blandos) característica de la XLH. [65] [66] [12] Una relación que describe la regulación local, fisiológica doble negativa (inhibición de inhibidores) de la mineralización que involucra a OPN se ha denominado Principio de Esténcil de la mineralización, por el cual los pares enzima-sustrato imprimen patrones de mineralización en la matriz extracelular (descrito más notablemente para el hueso) degradando inhibidores de la mineralización ( por ejemplo , la enzima TNAP que degrada la inhibición del pirofosfato y la enzima PHEX que degrada la inhibición de la osteopontina). [63] [64] En relación con las enfermedades de mineralización, el Principio de Esténcil es particularmente relevante para la osteomalacia y odontomalacia observadas en la hipofosfatasia y la hipofosfatemia ligada al cromosoma X.

Además de su papel en la regulación de la mineralización normal dentro de las matrices extracelulares de los huesos y los dientes, [67] la OPN también se regula positivamente en sitios de calcificación ectópica patológica [68] [69] —como por ejemplo, en la urolitiasis [59] [61] y la calcificación vascular [70] [68] —, presumiblemente al menos en parte para inhibir la mineralización debilitante en estos tejidos blandos.

Remodelación ósea

Osteoclasto

La osteopontina se ha implicado como un factor importante en la remodelación ósea . [71] Específicamente, OPN ancla osteoclastos a la superficie de los huesos donde se inmoviliza por sus propiedades de unión a minerales permitiendo el uso posterior de su motivo RGD para la unión de la integrina de osteoclastos para la fijación y migración celular. [15] OPN en superficies óseas se encuentra en una capa orgánica delgada, la llamada lámina limitans. [72] La parte orgánica del hueso es aproximadamente el 20% del peso seco y cuenta, además de osteopontina, colágeno tipo I , osteocalcina , osteonectina y fosfatasa alcalina . El colágeno tipo I cuenta para el 90% de la masa proteica. La parte inorgánica del hueso es el mineral hidroxiapatita , Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 . La pérdida de hueso puede conducir a osteoporosis , ya que el hueso se agota de calcio si este no se suministra en la dieta.

La OPN sirve para iniciar el proceso mediante el cual los osteoclastos desarrollan sus bordes ondulados para comenzar la resorción ósea. La OPN contiene un motivo de unión a la integrina RGD.

Activación celular

Las células T activadas son promovidas por IL-12 para diferenciarse hacia el tipo Th1, produciendo citocinas que incluyen IL-12 e IFNγ . OPN inhibe la producción de la citocina Th2 IL-10, lo que conduce a una respuesta Th1 mejorada. OPN influye en la inmunidad mediada por células y tiene funciones de citocina Th1. Mejora la producción y proliferación de inmunoglobulina de células B. [7] OPN también induce la desgranulación de mastocitos. [73] La anafilaxia mediada por IgE se reduce significativamente en ratones knock-out de OPN en comparación con ratones de tipo salvaje. El papel de OPN en la activación de macrófagos también se ha implicado en un cáncer ya que los tumores productores de OPN fueron capaces de inducir la activación de macrófagos en comparación con los tumores deficientes en OPN. [74]

Fig. 2. Funciones inmunológicas conocidas de la OPN. La OPN se une a varios receptores de integrina, incluidos α4β1, α9β1 y α9β4 expresados ​​por leucocitos, y se sabe que inducen la adhesión celular, la migración y la supervivencia en células inmunes, incluidos neutrófilos, macrófagos, células T, mastocitos y osteoclastos.

Quimiotaxis

La OPN desempeña un papel importante en el reclutamiento de neutrófilos en la enfermedad hepática alcohólica. [16] [75] La OPN es importante para la migración de neutrófilos in vitro . [76] Además, la OPN recluta células inflamatorias a las articulaciones artríticas en el modelo de artritis inducida por colágeno de la artritis reumatoide. [77] [78] Un estudio in vitro reciente en 2008 ha descubierto que la OPN desempeña un papel en la migración de mastocitos. [73] Aquí se cultivaron mastocitos knock out de OPN y observaron un nivel disminuido de quimiotaxis en estas células en comparación con los mastocitos de tipo salvaje. También se descubrió que la OPN actúa como un factor quimiotáctico de macrófagos. [79] En el mono rhesus, la OPN evita que los macrófagos abandonen el sitio de acumulación en los cerebros, lo que indica un mayor nivel de quimiotaxis.

Sistema inmunitario

La OPN se une a varios receptores de integrina, incluidos α4β1, α9β1 y α9β4 expresados ​​por los leucocitos . Se ha demostrado que estos receptores funcionan en la adhesión celular, la migración y la supervivencia en estas células.

La osteopontina (OPN) se expresa en una variedad de células inmunes, incluidos macrófagos, neutrófilos , células dendríticas, microglia y células T y B , con una cinética variable. Se informa que la OPN actúa como un modulador inmunológico de diversas maneras. [7] En primer lugar, tiene propiedades quimiotácticas , que promueven el reclutamiento de células a sitios inflamatorios. También funciona como una proteína de adhesión , involucrada en la unión celular y la cicatrización de heridas . Además, la OPN media la activación celular y la producción de citocinas , además de promover la supervivencia celular regulando la apoptosis . [7] Se encuentran los siguientes ejemplos. [7]

Importancia clínica

El hecho de que la OPN interactúe con múltiples receptores de la superficie celular que se expresan de forma ubicua la convierte en un actor activo en muchos procesos fisiológicos y patológicos, entre los que se incluyen la cicatrización de heridas, el recambio óseo, la tumorigénesis, la inflamación, la isquemia y las respuestas inmunitarias. La manipulación de los niveles plasmáticos (o locales) de OPN puede ser útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, metástasis del cáncer, enfermedades de mineralización ósea (y dental), osteoporosis y algunas formas de estrés. [7]

Enfermedades autoinmunes

La OPN se ha visto implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide . La OPN-R, la forma de OPN escindida por trombina, se encuentra elevada en las articulaciones afectadas por artritis reumatoide. Sin embargo, el papel de la OPN en la artritis reumatoide aún no está claro. Un grupo descubrió que los ratones knock out de OPN estaban protegidos contra la artritis. [80] mientras que otros no pudieron reproducir esta observación. [81]

Se ha descubierto que la OPN desempeña un papel en otras enfermedades autoinmunes, incluidas la hepatitis autoinmune , la enfermedad alérgica de las vías respiratorias y la esclerosis múltiple . [82]

Alergia y asma

Recientemente se ha asociado la osteopontina con la inflamación alérgica y el asma . La expresión de Opn aumenta significativamente en las células epiteliales y subepiteliales pulmonares de pacientes asmáticos en comparación con sujetos sanos. [83] La expresión de Opn también aumenta en los pulmones de ratones con inflamación alérgica de las vías respiratorias. [83] La forma secretada de Opn (Opn-s) desempeña un papel proinflamatorio durante la sensibilización al alérgeno (OVA/Alum), ya que la neutralización de Opn-s durante esa fase da como resultado una inflamación alérgica de las vías respiratorias significativamente más leve. [83] Por el contrario, la neutralización de Opn-s durante el desafío antigénico exacerba la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. [83] Estos efectos de Opn-s están mediados principalmente por la regulación de las células dendríticas plasmocitoides (DC) supresoras de Th2 durante la sensibilización primaria y las DC convencionales promotoras de Th2 durante el desafío antigénico secundario. [83] También se informó que la deficiencia de OPN protege contra la remodelación y la hiperreactividad bronquial (BHR), nuevamente utilizando un modelo de desafío crónico con alérgenos de remodelación de las vías respiratorias. [84] Además, recientemente se demostró que la expresión de OPN está regulada positivamente en el asma humano, está asociada con cambios de remodelación y su expresión subepitelial se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. [85] También se ha informado que la OPN aumenta en el sobrenadante de esputo de asmáticos fumadores, [86] así como en el BALF y el tejido bronquial de controles fumadores y asmáticos. [87]

Colitis

La expresión de Opn aumenta en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). [88] La expresión de Opn aumenta en gran medida en las células intestinales inmunes y no inmunes y en el plasma de pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), así como en el colon y el plasma de ratones con colitis experimental. [88] [89] [90] Los niveles plasmáticos aumentados de Opn están relacionados con la gravedad de la inflamación de la EC, y ciertos haplotipos del gen Opn (Spp1) son modificadores de la susceptibilidad a la EC. Opn también tiene un papel proinflamatorio en la colitis inducida por TNBS y sulfato de dextrano sódico (DSS), que son modelos murinos para la EII. Se encontró que Opn estaba altamente expresada por un subconjunto específico de células dendríticas (DC) derivadas de ganglios linfáticos mesentéricos murinos (MLN) y es altamente proinflamatoria para la colitis. [91] Las células dendríticas son importantes para el desarrollo de la inflamación intestinal en humanos con EII y en ratones con colitis experimental. La expresión de Opn por este subconjunto de DC MLN inflamatorio es crucial para su acción patogénica durante la colitis. [91]

Cáncer

Se ha demostrado que la OPN impulsa la producción de IL-17 ; [92] La OPN se sobreexpresa en una variedad de cánceres , incluidos el cáncer de pulmón , el cáncer de mama , el cáncer colorrectal , el cáncer de estómago , el cáncer de ovario , el carcinoma papilar de tiroides, el melanoma y el mesotelioma pleural ; la OPN contribuye tanto a la glomerulonefritis como a la nefritis tubulointersticial ; y la OPN se encuentra en las placas ateromatosas dentro de las arterias . Por lo tanto, la manipulación de los niveles plasmáticos de OPN puede ser útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, metástasis del cáncer, osteoporosis y algunas formas de estrés. [7]

La osteopontina está implicada en la progresión de la enfermedad PDAC ( adenocarcinoma pancreático ). [93] Se expresa como una de las tres variantes de empalme en PDAC, con osteopontina-a expresada en casi todos los PDAC, la expresión de osteopontina-b correlacionada con la supervivencia y la osteopontina-c correlacionada con la enfermedad metastásica. Debido a que PDAC secreta formas de osteopontina empalmadas alternativamente, muestra potencial para la focalización específica del tumor y la etapa de la enfermedad. Aunque se desconocen los mecanismos exactos de la señalización de osteopontina en PDAC, se une a CD44 e integrinas para desencadenar procesos como la progresión tumoral y la inhibición del complemento. La osteopontina también impulsa la metástasis al desencadenar la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la metaloproteasa de matriz (MMP), que se inhibe al derribar la osteopontina. Este proceso también es estimulado por la nicotina, que es el mecanismo propuesto por el cual los fumadores experimentan un riesgo elevado de PC. La osteopontina se está explorando como un marcador para PC. Se ha descubierto que su rendimiento es mejor que el de CA19.9 para distinguir entre IPMN [80] y PDAC resecable de pancreatitis. Se están desarrollando anticuerpos antiosteopontina, incluido hu1A12, que inhibió la metástasis en un estudio in vivo y también cuando se hibridó con el anticuerpo anti-VEGF bevacizumab. Al menos un ensayo clínico está explorando el uso de osteopontina como marcador de hipoxia intratumoral. Sin embargo, este marcador sigue siendo relativamente inexplorado. [94]

La osteopontina también está implicada en la formación excesiva de cicatrices y se ha desarrollado un gel para inhibir su efecto. [95]

AOM1, un fármaco monoclonal anti-osteopontina desarrollado por Pfizer, Inc. para inhibir la osteopontina, mostró ser prometedor en la prevención de la progresión de tumores metastásicos grandes en modelos de ratones con CPNM. [96] [97]

Aunque Opn promueve la metástasis y puede usarse como un biomarcador del cáncer, los últimos estudios describieron nuevas funciones protectoras de la molécula en poblaciones de células innatas durante el desarrollo del tumor. En particular, el mantenimiento de un grupo de células asesinas naturales (NK) con una función inmunológica óptima es crucial para la defensa del huésped contra la formación de tumores cancerosos. Un estudio en PNAS describe que iOpn es un componente molecular esencial responsable del mantenimiento de la expansión funcional de las células NK. La ausencia de iOPN da como resultado la incapacidad de mantener la celularidad normal de las NK y el aumento de la muerte celular después de la estimulación por la citocina IL-15. Las células NK deficientes en OPN no logran navegar con éxito la fase de contracción de la respuesta inmunológica, lo que resulta en una expansión deficiente de las células NK de larga vida y respuestas defectuosas a las células tumorales. [98] Además, las células dendríticas plasmocitoides (pDC) protegen del melanoma, y ​​este efecto está mediado por los IFN de tipo I. [99] Un estudio publicado en JCB demostró que un fragmento específico (SLAYGLR) de la proteína Opn puede hacer que las pDC sean más “aptas” para proteger contra el desarrollo del melanoma. Esto se logró mediante la activación de un nuevo eje integrina α4/IFN-β que es independiente de MyD88 y opera a través de una vía PI3K/mTOR/IRF3. [100]

Insuficiencia cardiaca

La osteopontina se expresa mínimamente en condiciones normales, pero se acumula rápidamente a medida que disminuye la función cardíaca. [101] [102] Específicamente, desempeña un papel central en la respuesta de remodelación al infarto de miocardio , y se regula positivamente de manera drástica en la miocardiopatía hipertrófica (HCM) y dilatada (DCM) . [102] Una vez abundante, estimula una amplia gama de cambios fisiológicos en el miocardio , incluida la angiogénesis , la producción local de citocinas , la diferenciación de miofibroblastos , el aumento de la deposición de la matriz extracelular y la hipertrofia de los cardiomiocitos . En conjunto, estos procesos remodelan la estructura del corazón, reduciendo en efecto su capacidad para funcionar normalmente y aumentando el riesgo de insuficiencia cardíaca . [103] [104]

Enfermedad de Parkinson

La OPN desempeña un papel en el estrés oxidativo y nitrosativo, la apoptosis, la disfunción mitocondrial y la excitotoxicidad, que también están implicadas en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson . Se estudiaron las concentraciones de OPN en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EP, lo que demuestra que los niveles de OPN en el líquido corporal están elevados en pacientes con EP. [105]

Enfermedades y lesiones musculares

Se están acumulando evidencias que sugieren que la osteopontina desempeña una serie de funciones en enfermedades del músculo esquelético , como la distrofia muscular de Duchenne . La osteopontina se ha descrito como un componente del entorno inflamatorio de los músculos distróficos y lesionados, [28] [106] [107] [108] y también se ha demostrado que aumenta la cicatrización de los músculos del diafragma de ratones distróficos envejecidos. [109] Un estudio reciente ha identificado la osteopontina como un determinante de la gravedad de la enfermedad en pacientes con distrofia muscular de Duchenne . [110] Este estudio encontró que una mutación en el promotor del gen de la osteopontina, conocido por causar niveles bajos de expresión de osteopontina, está asociada con una disminución de la edad hasta la pérdida de la deambulación y la fuerza muscular en pacientes con distrofia muscular de Duchenne .

Artrosis de cadera

Se ha observado un aumento de los niveles plasmáticos de OPN en pacientes con artrosis idiopática de cadera. Además, se ha observado una correlación entre los niveles plasmáticos de OPN y la gravedad de la enfermedad. [111]

Implantación de óvulos fecundados

La OPN se expresa en las células endometriales durante la implantación. Debido a la producción de progesterona por los ovarios, la OPN se regula al alza enormemente para ayudar en este proceso. El endometrio debe sufrir decidualización, el proceso en el que el endometrio sufre cambios para prepararse para la implantación, lo que conducirá a la adhesión del embrión. El endometrio alberga células del estroma que se diferenciarán para producir un entorno óptimo para que el embrión se adhiera (decidualización). La OPN es una proteína vital para la proliferación y diferenciación de las células del estroma, y ​​se une al receptor αvβ3 para ayudar con la adhesión. La OPN junto con la decidualización en última instancia fomenta la implantación exitosa del embrión temprano. Una inactivación del gen OPN da como resultado inestabilidad de la adhesión en la interfaz materno-fetal. [112] [113]

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