Una célula ganglionar de la retina ( CGR ) es un tipo de neurona ubicada cerca de la superficie interna (la capa de células ganglionares ) de la retina del ojo . Recibe información visual de los fotorreceptores a través de dos tipos de neuronas intermedias: células bipolares y células amacrinas de la retina . Las células amacrinas de la retina, particularmente las células de campo estrecho, son importantes para crear subunidades funcionales dentro de la capa de células ganglionares y hacer que las células ganglionares puedan observar un pequeño punto que se mueve una pequeña distancia. [1] Las células ganglionares de la retina transmiten colectivamente información visual formadora y no formadora de imágenes desde la retina en forma de potencial de acción a varias regiones del tálamo , el hipotálamo y el mesencéfalo o mesencéfalo .
Las células ganglionares de la retina varían significativamente en términos de su tamaño, conexiones y respuestas a la estimulación visual, pero todas comparten la propiedad definitoria de tener un axón largo que se extiende hasta el cerebro. Estos axones forman el nervio óptico , el quiasma óptico y el tracto óptico .
Un pequeño porcentaje de células ganglionares de la retina contribuye poco o nada a la visión, pero son fotosensibles en sí mismas; sus axones forman el tracto retinohipotalámico y contribuyen a los ritmos circadianos y al reflejo luminoso pupilar , el cambio de tamaño de la pupila.
En la retina humana hay entre 0,7 y 1,5 millones de células ganglionares retinianas. [2] Con aproximadamente 4,6 millones de células cónicas y 92 millones de células bastoncillos , o 96,6 millones de fotorreceptores por retina, [3] en promedio, cada célula ganglionar de la retina recibe información de aproximadamente 100 bastones y conos. Sin embargo, estas cifras varían mucho entre individuos y en función de la ubicación de la retina. En la fóvea (centro de la retina), una sola célula ganglionar se comunicará con tan solo cinco fotorreceptores. En la periferia extrema (borde de la retina), una sola célula ganglionar recibirá información de muchos miles de fotorreceptores. [ cita necesaria ]
Las células ganglionares de la retina disparan espontáneamente potenciales de acción a una velocidad base mientras están en reposo. La excitación de las células ganglionares de la retina da como resultado un aumento de la velocidad de activación, mientras que la inhibición produce una disminución de la tasa de activación.
Existe una amplia variabilidad en los tipos de células ganglionares entre especies. En los primates, incluidos los humanos, generalmente existen tres clases de CGR:
Según sus proyecciones y funciones, existen al menos cinco clases principales de células ganglionares de la retina:
Las células ganglionares de la retina tipo P se proyectan hacia las capas parvocelulares del núcleo geniculado lateral . Estas células se conocen como células ganglionares de la retina enanas, debido al pequeño tamaño de sus árboles dendríticos y cuerpos celulares. Aproximadamente el 80% de todas las células ganglionares de la retina son células enanas de la vía parvocelular . Reciben aportes de relativamente pocos bastones y conos. Tienen una velocidad de conducción lenta y responden a los cambios de color, pero sólo responden débilmente a los cambios de contraste, a menos que el cambio sea grande. Tienen campos receptivos envolventes centrales simples , donde el centro puede estar ENCENDIDO o APAGADO mientras que el envolvente es lo contrario.
Las células ganglionares de la retina tipo M se proyectan hacia las capas magnocelulares del núcleo geniculado lateral. Estas células se conocen como células ganglionares de la retina parasol , debido al gran tamaño de sus árboles dendríticos y cuerpos celulares. Aproximadamente el 10% de todas las células ganglionares de la retina son células parasol y estas células forman parte de la vía magnocelular. Reciben aportes de relativamente muchos bastones y conos. Tienen una velocidad de conducción rápida y pueden responder a estímulos de bajo contraste, pero no son muy sensibles a los cambios de color. Tienen campos receptivos mucho más grandes que, sin embargo, también son centro-envolventes.
Las células ganglionares de la retina tipo BiK se proyectan hacia las capas koniocelulares del núcleo geniculado lateral. Las células ganglionares de la retina tipo K se han identificado sólo hace relativamente poco tiempo. Koniocelular significa "células tan pequeñas como el polvo"; su pequeño tamaño los hacía difíciles de encontrar. Aproximadamente el 10% de todas las células ganglionares de la retina son células biestratificadas y estas células siguen la vía koniocelular. Reciben aportes de un número intermedio de bastones y conos. Pueden estar involucrados en la visión del color. Tienen campos receptivos muy grandes que solo tienen centros (sin alrededores) y siempre están ENCENDIDOS en el cono azul y APAGADOS tanto en el cono rojo como en el verde.
Las células ganglionares fotosensibles , incluidas, entre otras, las células ganglionares gigantes de la retina, contienen su propio fotopigmento , la melanopsina , que las hace responder directamente a la luz incluso en ausencia de bastones y conos. Se proyectan, entre otras áreas, al núcleo supraquiasmático (SCN) a través del tracto retinohipotalámico para establecer y mantener los ritmos circadianos . Otras células ganglionares de la retina que se proyectan al núcleo geniculado lateral (LGN) incluyen células que establecen conexiones con el núcleo de Edinger-Westphal (EW), para el control del reflejo pupilar a la luz , y células ganglionares gigantes de la retina .
La mayoría de las células ganglionares maduras son capaces de disparar potenciales de acción a alta frecuencia debido a su expresión de los canales de potasio K v 3 . [6] [7] [8]
La degeneración de los axones de las células ganglionares de la retina (el nervio óptico ) es una característica distintiva del glaucoma . [9]
Las células ganglionares de la retina (CGR) nacen entre el día embrionario 11 y el día cero posnatal en el ratón y entre la semana 5 y la semana 18 en el útero en el desarrollo humano. [10] [11] [12] En los mamíferos, las CGR generalmente se agregan al principio en la cara central dorsal de la copa óptica o primordio del ojo. Luego, el crecimiento de RC se extiende ventral y periféricamente desde allí en un patrón ondulado. [13] Este proceso depende de una serie de factores, que van desde factores de señalización como FGF3 y FGF8 hasta la inhibición adecuada de la vía de señalización de Notch. Lo más importante es que el dominio bHLH (hélice-bucle-hélice básica) que contiene el factor de transcripción Atoh7 y sus efectores posteriores, como Brn3b e Isl-1, trabajan para promover la supervivencia y diferenciación de RGC . [10] La "onda de diferenciación" que impulsa el desarrollo de CGR a través de la retina también está regulada en particular por los factores bHLH Neurog2 y Ascl1 y la señalización FGF/Shh, que se derivan de la periferia. [10] [13] [14]
Las CGR progenitoras tempranas normalmente extenderán los procesos que conectan las membranas limitantes internas y externas de la retina con la capa externa adyacente al epitelio pigmentario de la retina y la interna adyacente al futuro humor vítreo. El soma celular se dirigirá hacia el epitelio pigmentario, sufrirá una división y diferenciación celular terminal y luego migrará hacia la membrana limitante interna en un proceso llamado translocación somal . La cinética de la translocación somal de RGC y los mecanismos subyacentes se comprenden mejor en el pez cebra . [15] El CGR luego extenderá un axón en la capa de células ganglionares de la retina, que se dirige mediante el contacto de la laminina . [16] La retracción del proceso apical del CGR probablemente esté mediada por la señalización de Slit-Robo . [10]
Las CGR crecerán a lo largo de los pies del extremo glial colocados en la superficie interna (el lado más cercano al futuro humor vítreo). La molécula de adhesión de células neuronales (N-CAM) mediará esta unión mediante interacciones homofílicas entre moléculas de isoformas similares (A o B). La señalización de hendidura también desempeña un papel, ya que evita que las RGC crezcan en capas más allá de la capa de fibra óptica. [17]
Los axones de las CGR crecerán y se extenderán hacia el disco óptico , por donde salen del ojo. Una vez diferenciados, están bordeados por una región periférica inhibidora y una región de atracción central, promoviendo así la extensión del axón hacia el disco óptico. Los CSPG existen a lo largo del neuroepitelio de la retina (superficie sobre la que se encuentran las CGR) en un gradiente periférico alto-central bajo. [10] La hendidura también se expresa en un patrón similar, secretada por las células del cristalino. [17] Las moléculas de adhesión, como N-CAM y L1, promoverán el crecimiento central y también ayudarán a fascicular (agrupar) adecuadamente los axones de las RGC. Shh se expresa en un gradiente central alto y periférico bajo, lo que promueve la extensión de los axones RGC que se proyectan centralmente a través de Patched-1, el principal receptor de señalización mediada por Shh. [18]
Las CGR salen de la capa de células ganglionares de la retina a través del disco óptico, lo que requiere un giro de 45°. [10] Esto requiere interacciones complejas con las células gliales del disco óptico que expresarán gradientes locales de Netrin-1, un morfógeno que interactuará con el receptor eliminado en el cáncer colorrectal (DCC) en los conos de crecimiento del axón RGC. Este morfógeno inicialmente atrae los axones de las CGR, pero luego, a través de un cambio interno en el cono de crecimiento de las CGR, la netrina-1 se vuelve repulsiva, empujando al axón lejos del disco óptico. [19] Esto está mediado a través de un mecanismo dependiente de AMPc. Además, la señalización de CSPG y Eph-ephrin también puede estar involucrada.
Las CGR crecerán a lo largo de los pies terminales de las células gliales en el nervio óptico. Estas glías secretarán la semaforina repulsiva 5a y Slit de forma envolvente, cubriendo el nervio óptico, lo que garantiza que permanezcan en el nervio óptico. Vax1, un factor de transcripción, es expresado por el diencéfalo ventral y las células gliales en la región donde se forma el quiasma, y también puede secretarse para controlar la formación de quiasma. [20]
Cuando las CGR se acercan al quiasma óptico, el punto en el que se unen los dos nervios ópticos, en el diencéfalo ventral alrededor de los días embrionarios 10 a 11 en el ratón, tienen que tomar la decisión de cruzar al tracto óptico contralateral o permanecer en el tracto óptico ipsilateral. tracto. En el ratón, alrededor del 5% de las CGR, principalmente las que provienen de la región de la media luna ventral-temporal (VTc) de la retina, permanecerán ipsilaterales, mientras que el 95% restante de las CGR se cruzarán. [10] Esto está controlado en gran medida por el grado de superposición binocular entre los dos campos de visión en ambos ojos. Los ratones no tienen una superposición significativa, mientras que los humanos, que la tienen, tendrán alrededor del 50% de las CGR cruzadas y el 50% permanecerá ipsilateral.
Una vez que las CGR alcanzan el quiasma, las células gliales que las sostienen cambiarán de una morfología intrafascicular a radial. Un grupo de células diencefálicas que expresan el antígeno embrionario específico de la etapa del antígeno de superficie celular (SSEA) -1 y CD44 formarán una forma de V invertida. [21] Establecerán la cara posterior del borde del quiasma óptico. Además, la señalización de Slit es importante aquí: los proteoglicanos de sulfato de heparina, proteínas de la ECM, anclarán el morfógeno de Slit en puntos específicos del borde del quiasma posterior. [22] Las RGC comenzarán a expresar Robo, el receptor de Slit, en este punto, facilitando así la repulsión.
Los axones de las CGR que viajan al tracto óptico contralateral deben cruzarse. Shh, expresada a lo largo de la línea media en el diencéfalo ventral, proporciona una señal repulsiva para evitar que las CGR crucen la línea media de forma ectópica. Sin embargo, se genera un agujero en este gradiente, lo que permite que los RGC se crucen.
Las moléculas que median la atracción incluyen NrCAM, que se expresa mediante las CGR en crecimiento y la glía de la línea media y actúa junto con Sema6D, mediada a través del receptor de plexina-A1. [10] El VEGF-A se libera desde la línea media y dirige a las CGR a tomar una ruta contralateral, mediada por el receptor de neuropilina-1 (NRP1). [23] El AMPc parece ser muy importante en la regulación de la producción de la proteína NRP1, regulando así la respuesta de los conos de crecimiento al gradiente de VEGF-A en el quiasma. [24]
El único componente en ratones que se proyecta ipsilateralmente son las CGR de la media luna ventral-temporal de la retina, y solo porque expresan el factor de transcripción Zic2. Zic2 promoverá la expresión del receptor de tirosina quinasa EphB1, que, a través de señalización directa (ver revisión de Xu et al. [25] ) se unirá al ligando efrina B2 expresado por la glía de la línea media y será repelido para alejarse del quiasma. Algunas RGC de VTc se proyectarán contralateralmente porque expresan el factor de transcripción Islet-2, que es un regulador negativo de la producción de Zic2. [26]
Shh también juega un papel clave en mantener los axones de RGC ipsilaterales. Shh se expresa mediante las CGR que se proyectan contralateralmente y las células gliales de la línea media. Boc, o hermano de CDO (relacionado con CAM/regulado negativamente por oncogenes), un correceptor de Shh que influye en la señalización de Shh a través de Ptch1, [27] parece mediar en esta repulsión, ya que sólo se encuentra en los conos de crecimiento que provienen de la proyección ipsilateral. RGC. [18]
Otros factores que influyen en el crecimiento de las CGR ipsilaterales incluyen la familia Teneurin, que son proteínas de adhesión transmembrana que utilizan interacciones homofílicas para controlar la guía, y Nogo, que se expresa en la glía radial de la línea media. [28] [29] El receptor Nogo solo se expresa en VTc RGC. [10]
Finalmente, otros factores de transcripción parecen desempeñar un papel importante en la alteración. Por ejemplo, Foxg1, también llamado Brain-Factor 1, y Foxd1, también llamado Brain Factor 2, son factores de transcripción de hélice alada que se expresan en las copas ópticas nasal y temporal y las vesículas ópticas comienzan a evaginarse desde el tubo neural. Estos factores también se expresan en el diencéfalo ventral, con Foxd1 expresado cerca del quiasma, mientras que Foxg1 se expresa más rostralmente. Parecen desempeñar un papel en la definición de la proyección ipsilateral al alterar la expresión de la producción de los receptores Zic2 y EphB1. [10] [30]
Una vez fuera del quiasma óptico, las CGR se extenderán dorsocaudalmente a lo largo de la superficie diencefálica ventral formando el tracto óptico, que las guiará hasta el colículo superior y el núcleo geniculado lateral en los mamíferos, o el tectum en los vertebrados inferiores. [10] Sema3d parece promover el crecimiento, al menos en el tracto óptico proximal, y los reordenamientos citoesqueléticos al nivel del cono de crecimiento parecen ser significativos. [31]
En la mayoría de los mamíferos, los axones de las células ganglionares de la retina no están mielinizados cuando pasan a través de la retina. Sin embargo, las partes de los axones que están más allá de la retina están mielinizadas. Este patrón de mielinización se explica funcionalmente por la opacidad relativamente alta de la mielina: los axones mielinizados que pasan sobre la retina absorberían parte de la luz antes de que llegue a la capa de fotorreceptores, reduciendo la calidad de la visión. Hay enfermedades oculares humanas en las que esto sucede. En algunos vertebrados, como el pollo, los axones de las células ganglionares están mielinizados dentro de la retina. [32]