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Las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles ( ipRGC ), también llamadas células ganglionares de la retina fotosensibles ( pRGC ) o células ganglionares de la retina que contienen melanopsina ( mRGC ), son un tipo de neurona en la retina del ojo de los mamíferos . La presencia de un fotorreceptor adicional se sospechó por primera vez en 1927 cuando ratones que carecían de bastones y conos aún respondían a los niveles cambiantes de luz a través de la constricción de la pupila ; [1] esto sugirió que los bastones y los conos no son el único tejido sensible a la luz. [2] Sin embargo, no estaba claro si esta sensibilidad a la luz surgía de un fotorreceptor retiniano adicional o de otra parte del cuerpo. Investigaciones recientes han demostrado que estas células ganglionares de la retina , a diferencia de otras células ganglionares de la retina, son intrínsecamente fotosensibles debido a la presencia de melanopsina , una proteína sensible a la luz. Por lo tanto, constituyen una tercera clase de fotorreceptores, además de las células de bastones y conos . [3]
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En comparación con los bastones y los conos, las ipRGC responden de forma más lenta y señalan la presencia de luz a largo plazo. [5] Representan un subconjunto muy pequeño (~1 %) de las células ganglionares de la retina. [6] Sus funciones no son la formación de imágenes y son fundamentalmente diferentes de las de la visión de patrones; proporcionan una representación estable de la intensidad de la luz ambiental. Tienen al menos tres funciones principales:
Se han aislado células ganglionares fotorreceptoras en humanos, donde, además de regular el ritmo circadiano, se ha demostrado que median un grado de reconocimiento de la luz en sujetos sin bastones ni conos que padecen trastornos de los fotorreceptores de bastones y conos. [9] El trabajo de Farhan H. Zaidi y colegas mostró que las células ganglionares fotorreceptoras pueden tener alguna función visual en humanos.
El fotopigmento de las células ganglionares fotorreceptoras, la melanopsina, se excita con la luz principalmente en la porción azul del espectro visible (picos de absorción a ~480 nanómetros [10] ). El mecanismo de fototransducción en estas células no se entiende completamente, pero parece probable que se asemeje al de los fotorreceptores rabdoméricos de los invertebrados . Además de responder directamente a la luz, estas células pueden recibir influencias excitatorias e inhibidoras de los bastones y conos a través de conexiones sinápticas en la retina.
Los axones de estos ganglios inervan regiones del cerebro relacionadas con el reconocimiento de objetos, incluido el colículo superior y el núcleo geniculado lateral dorsal . [8]
Estas células fotorreceptoras se proyectan tanto a través de la retina como hacia el cerebro. Contienen el fotopigmento melanopsina en cantidades variables a lo largo de la membrana celular, incluidos los axones hasta el disco óptico, el soma y las dendritas de la célula. [3] Las ipRGC contienen receptores de membrana para los neurotransmisores glutamato, glicina y GABA . [11] Las células ganglionares fotosensibles responden a la luz despolarizándose, aumentando así la velocidad a la que disparan impulsos nerviosos, lo que es opuesto a lo que sucede con otras células fotorreceptoras, que se hiperpolarizan en respuesta a la luz. [12]
Los resultados de estudios en ratones sugieren que los axones de las ipRGC no están mielinizados . [3]
A diferencia de otros pigmentos fotorreceptores, la melanopsina tiene la capacidad de actuar como fotopigmento excitable y como fotoisomerasa. A diferencia de las opsinas visuales en las células de los bastones y los conos , que dependen de los ciclos visuales estándar para recargar el todo-trans- retinal en el 11-cis -retinal fotosensible , la melanopsina es capaz de isomerizar el todo-trans -retinal en 11-cis- retinal cuando se estimula con otro fotón. [11] Por lo tanto, una ipRGC no depende de las células de Müller y/o de las células del epitelio pigmentario de la retina para esta conversión.
Las dos isoformas de la melanopsina difieren en su sensibilidad espectral: la isoforma 11-cis -retinal responde mejor a longitudes de onda de luz más cortas, mientras que la isoforma todo-trans responde mejor a longitudes de onda de luz más largas. [13]
Las ipRGC son pre y postsinápticas a las células amacrinas dopaminérgicas (células DA) a través de sinapsis recíprocas, con las ipRGC enviando señales excitatorias a las células DA, y las células DA enviando señales inhibidoras a las ipRGC. Estas señales inhibidoras están mediadas por GABA , que se co-libera de las células DA junto con la dopamina . La dopamina tiene funciones en el proceso de adaptación a la luz al regular positivamente la transcripción de melanopsina en las ipRGC y, por lo tanto, aumentar la sensibilidad del fotorreceptor. [3] En paralelo con la inhibición de las células amacrinas DA, las células amacrinas liberadoras de somatostatina, inhibidas a su vez por las células amacrinas DA, inhiben a las ipRGC. [14] Otras entradas sinápticas a las dendritas de las ipRGC incluyen las células bipolares de cono y las células bipolares de bastón. [11]
Un objetivo postsináptico de las ipRGC es el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo, que funciona como el reloj circadiano de un organismo. Las ipRGC liberan proteína activadora de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP) y glutamato en el SCN a través de una conexión monosináptica llamada tracto retinohipotalámico (RHT). [15] El glutamato tiene un efecto excitador en las neuronas del SCN, y la PACAP parece potenciar los efectos del glutamato en el hipotálamo. [16]
Otros objetivos postsinápticos de las ipRGC incluyen: el folíolo intergenticulado (IGL), un grupo de neuronas ubicado en el tálamo, que desempeñan un papel en el arrastre circadiano; el núcleo pretectal olivar (OPN), un grupo de neuronas en el mesencéfalo que controla el reflejo pupilar a la luz; el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO), ubicado en el hipotálamo y es un centro de control del sueño; así como también [ aclarar ] la amígdala. [3]
Utilizando varios ratones knock out de fotorreceptores, los investigadores han identificado el papel de las ipRGC tanto en la señalización transitoria como sostenida del reflejo pupilar a la luz (PLR). [17] El PLR transitorio ocurre en intensidades de luz tenues a moderadas y es el resultado de la fototransducción que ocurre en las células bastón , que proporcionan entrada sináptica a las ipRGC, que a su vez transmiten la información al núcleo pretectal olivar en el mesencéfalo . [18] El neurotransmisor involucrado en la transmisión de información al mesencéfalo desde las ipRGC en el PLR transitorio es el glutamato . A intensidades de luz más brillantes ocurre el PLR sostenido, que involucra tanto la fototransducción del bastón que proporciona entrada a las ipRGC como la fototransducción de las propias ipRGC a través de la melanopsina. Los investigadores han sugerido que el papel de la melanopsina en el PLR sostenido se debe a su falta de adaptación a los estímulos luminosos en contraste con las células bastón, que exhiben adaptación. La PLR sostenida se mantiene mediante la liberación de PACAP de las ipRGC de manera pulsátil. [17]
Los experimentos con humanos sin bastones ni conos permitieron estudiar otra posible función del receptor. En 2007, se descubrió una nueva función para la célula ganglionar fotorreceptora. Zaidi y sus colegas demostraron que en los humanos, el fotorreceptor de la célula ganglionar de la retina contribuye a la visión consciente , así como a funciones no formadoras de imágenes, como los ritmos circadianos, el comportamiento y las reacciones pupilares. [9] Dado que estas células responden principalmente a la luz azul , se ha sugerido que tienen un papel en la visión mesópica [ cita requerida ] y que la antigua teoría de una retina puramente dúplex con visión de luz de bastones (oscura) y conos (clara) era simplista. Por lo tanto, el trabajo de Zaidi y sus colegas con sujetos humanos sin bastones ni conos también ha abierto la puerta a las funciones formadoras de imágenes (visuales) para el fotorreceptor de la célula ganglionar.
Se descubrió que existen vías paralelas para la visión: una clásica basada en bastones y conos que surge de la retina externa, y la otra, un detector de brillo visual rudimentario que surge de la retina interna. Este último parece activarse por la luz antes que el primero. [9] Los fotorreceptores clásicos también alimentan el nuevo sistema de fotorreceptores, y la constancia del color puede ser un papel importante, como sugiere Foster [ cita requerida ] .
Los autores del modelo humano sin bastones ni conos han sugerido que el receptor podría ser fundamental para comprender muchas enfermedades, incluidas las principales causas de ceguera en todo el mundo, como el glaucoma , una enfermedad que afecta a las células ganglionares.
En otros mamíferos, los ganglios fotosensibles han demostrado tener un papel genuino en la visión consciente. Las pruebas realizadas por Jennifer Ecker et al. descubrieron que las ratas que carecían de bastones y conos eran capaces de aprender a nadar hacia secuencias de barras verticales en lugar de hacia una pantalla gris igualmente luminiscente. [8]
La mayoría de los trabajos sugieren que la sensibilidad espectral máxima del receptor se encuentra entre 460 y 484 nm. Lockley et al. en 2003 [19] demostraron que las longitudes de onda de luz de 460 nm (azul) suprimen la melatonina dos veces más que la luz de 555 nm (verde), la sensibilidad máxima del sistema visual fotópico. En el trabajo de Zaidi, Lockley y coautores utilizando un ser humano sin bastones ni conos, se descubrió que un estímulo muy intenso de 481 nm conducía a cierta percepción consciente de la luz, lo que significa que se lograba cierta visión rudimentaria. [9]
En 1923, Clyde E. Keeler observó que las pupilas de los ojos de ratones ciegos que había criado accidentalmente todavía respondían a la luz. [2] La capacidad de los ratones sin conos ni bastones de mantener un reflejo pupilar a la luz era indicativa de una célula fotorreceptora adicional. [11]
En la década de 1980, las investigaciones en ratas deficientes en conos y bastones mostraron la regulación de la dopamina en la retina, un neuromodulador conocido para la adaptación a la luz y el fotoentrenamiento. [3]
La investigación continuó en 1991, cuando Russell G. Foster y sus colegas, incluido Ignacio Provencio , demostraron que los bastones y los conos no eran necesarios para el fotoentrenamiento, el impulso visual del ritmo circadiano , ni para la regulación de la secreción de melatonina de la glándula pineal , a través de ratones knock-out de bastones y conos. [20] [11] Trabajos posteriores de Provencio y sus colegas demostraron que esta fotorrespuesta estaba mediada por el fotopigmento melanopsina , presente en la capa de células ganglionares de la retina. [21]
Los fotorreceptores fueron identificados en 2002 por Samer Hattar , David Berson y colegas, quienes demostraron que eran células ganglionares que expresaban melanopsina y que poseían una respuesta luminosa intrínseca y se proyectaban a varias áreas del cerebro involucradas en la visión no formadora de imágenes. [22] [23]
En 2005, Panda, Melyan, Qiu y sus colegas demostraron que el fotopigmento melanopsina era el pigmento de fototransducción en las células ganglionares. [24] [25] Dennis Dacey y sus colegas demostraron en una especie de mono del Viejo Mundo que las células ganglionares gigantes que expresaban melanopsina se proyectaban al núcleo geniculado lateral (LGN). [26] [6] Anteriormente solo se habían demostrado proyecciones al mesencéfalo (núcleo pretectal) y al hipotálamo ( núcleos supraquiasmáticos , SCN). Sin embargo, todavía no se sospechaba ni se había demostrado un papel visual para el receptor.
Se intentó localizar el receptor en los seres humanos, pero los seres humanos planteaban desafíos especiales y exigían un nuevo modelo. A diferencia de lo que ocurría en otros animales, los investigadores no podían inducir éticamente la pérdida de conos y bastones ni genéticamente ni con productos químicos para estudiar directamente las células ganglionares. Durante muchos años, sólo se podían sacar conclusiones sobre el receptor en los seres humanos, aunque a veces eran pertinentes.
En 2007, Zaidi y sus colegas publicaron su trabajo sobre humanos sin bastones ni conos, mostrando que estas personas mantienen respuestas normales a los efectos no visuales de la luz. [9] [27] Se descubrió que la identidad del fotorreceptor sin bastones ni conos en humanos era una célula ganglionar en la retina interna, como se había demostrado previamente en modelos sin bastones ni conos en algunos otros mamíferos. El trabajo se realizó con pacientes con enfermedades raras que eliminaron la función clásica de los fotorreceptores de bastones y conos, pero preservaron la función de las células ganglionares. [9] [27] A pesar de no tener bastones ni conos, los pacientes continuaron exhibiendo fotoentrenamiento circadiano, patrones de comportamiento circadianos, supresión de melatonina y reacciones pupilares, con sensibilidades espectrales máximas a la luz ambiental y experimental que coinciden con el fotopigmento de melanopsina. Sus cerebros también podían asociar la visión con la luz de esta frecuencia. Los médicos y los científicos ahora están tratando de comprender el papel del nuevo receptor en las enfermedades humanas y la ceguera. [ cita requerida ] Las RGC intrínsecamente fotosensibles también se han visto implicadas en la exacerbación del dolor de cabeza por la luz durante los ataques de migraña. [28]