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Cohesina

Diagrama de la cohesina que muestra sus cuatro subunidades proteicas constituyentes

La cohesina es un complejo proteico que media la cohesión de las cromátidas hermanas , la recombinación homóloga y la formación de bucles en el ADN . La cohesina está formada por SMC3 , SMC1 , SCC1 y SCC3 ( SA1 o SA2 en humanos). La cohesina mantiene unidas a las cromátidas hermanas después de la replicación del ADN hasta la anafase , cuando la eliminación de la cohesina conduce a la separación de las cromátidas hermanas. El complejo forma una estructura similar a un anillo y se cree que las cromátidas hermanas se mantienen unidas por atrapamiento dentro del anillo de cohesina. La cohesina es un miembro de la familia SMC de complejos proteicos que incluye condensina , MukBEF y SMC-ScpAB.

La cohesina fue descubierta por separado en la levadura en ciernes ( Saccharomyces cerevisiae ) por Douglas Koshland [1] y Kim Nasmyth en 1997. [2]

Estructura

Modelos de estructura de SMC y cohesinas

La cohesina es un complejo proteico de múltiples subunidades, formado por SMC1, SMC3, RAD21 y SCC3 (SA1 o SA2). [3] SMC1 y SMC3 son miembros de la familia de mantenimiento estructural de cromosomas (SMC) . Las proteínas SMC tienen dos características estructurales principales: un dominio de "cabeza" similar a un casete de unión a ATP con actividad ATPasa (formado por la interacción de las terminales N y C) y un dominio de bisagra que permite la dimerización de las SMC. Los dominios de cabeza y bisagra están conectados entre sí a través de largas bobinas enrolladas antiparalelas. El dímero está presente en forma de V, conectado por las bisagras.

El dominio N-terminal de RAD21 contiene dos hélices α que forman un haz de tres hélices con la espiral de SMC3. [4] Se cree que la región central de RAD21 está en gran parte desestructurada pero contiene varios sitios de unión para reguladores de la cohesión. Esto incluye un sitio de unión para SA1 o SA2, [5] motivos de reconocimiento para la escisión de separasa [6] y una región que está unida competitivamente por PDS5A , PDS5B o NIPBL . [7] [8] [9] El dominio C-terminal de RAD21 forma una hélice alada que une dos láminas β en el dominio de cabeza de Smc1. [10]

Una vez que RAD21 se une a las proteínas SMC, SCC3 también puede asociarse con RAD21. Cuando RAD21 se une tanto a SMC1 como a SMC3, el complejo de cohesión forma una estructura de anillo cerrado. Las interfaces entre las subunidades SMC y RAD21 pueden abrirse para permitir que el ADN entre y salga del anillo de cohesión. [11]

Si bien existen estructuras disponibles para muchas de las subunidades y sus interfases, no se ha resuelto la estructura de todo el complejo de cohesina. Nuestro conocimiento de la conformación de la cohesina proviene en gran medida de la microscopía electrónica. Estos estudios han revelado que la cohesina tiene numerosas conformaciones, incluidas las conformaciones de anillos, varillas alargadas y, más recientemente, una conformaciones plegadas. No se sabe qué conformación es predominante dentro de la célula y si algunas son inducidas por la preparación de la muestra. [12]

Función

El complejo de cohesión regula múltiples procesos celulares vitales, como:

  1. Cohesión de las cromátidas hermanas durante la mitosis y la meiosis . Mantiene las cromátidas hermanas conectadas entre sí durante la metafase asegurando que, durante la división celular , cada cromátida hermana segregue a polos opuestos. Sin la cohesina, la célula no podría controlar la segregación de las cromátidas hermanas ya que no habría forma de asegurar si la fibra del huso unida a cada cromátida hermana es de un polo diferente. [13] [14] Otras proteínas también regulan este proceso junto con la cohesina. Estas son PDS5A , PDS5B , NIPBL y ESCO1 en células de mamíferos. [14]
  2. Ensamblaje del aparato del huso bipolar durante la mitosis. La cohesina asegura la unión de los microtúbulos del huso y los cinetocoros hermanos a los cromosomas . Esto está estrechamente relacionado con la correcta segregación de las cromátidas hermanas hacia los dos polos del huso. La desregulación en este proceso conduce a la separación prematura de los cromosomas y a la formación de husos multipolares. [15] [16] Las proteínas Shugoshin 1 (o SGO1), Rae1 y NuMA están asociadas con la cohesina en este proceso de ensamblaje. [17] [18]
  3. Punto de control y reparación de daños en el ADN . Participa en la reparación de roturas de doble cadena en el ADN a través de la recombinación homóloga , donde la cromátida hermana se utiliza como plantilla para la reconstrucción de la secuencia. [19]
  4. Recientemente se han descubierto muchas funciones novedosas de la cohesina en muchos procesos celulares diferentes. Se ha demostrado que la cohesina es responsable de la regulación de la transcripción, la reparación de roturas de doble cadena de ADN , la condensación cromosómica, el apareamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis I , la monoorientación de cinetocoros hermanos durante la meiosis I, el acoplamiento de centrómeros no homólogos , la arquitectura y reordenamiento de cromosomas, la replicación de ADN, etc. [20]

Disociación de la cohesión de las cromátidas hermanas

El complejo promotor de la anafase asociado a Cdc20 (APC/C-cdc20) marca a la securina (inhibidor de la anafase) para su degradación por el proteasoma. La securina se escinde en la anafase , tras la degradación mediada por APC/C-cdc20, y produce separasa (una proteasa, inhibida por la asociación con la securina) para escindir la subunidad kleisina. Una alfa-kleisina se asocia con el complejo de cohesina, uniendo tanto a SMC 3 como a SMC 1, y la kleisina exacta varía entre la mitosis y la meiosis (Scc1 y Rec8 respectivamente), y su escisión conduce en última instancia a la eliminación de la cohesina de los cromosomas. [21]

La disociación de la cohesión de las cromátidas hermanas define el inicio de la anafase, que establece dos juegos de cromosomas idénticos en cada polo de la célula ( telofase ). Luego, las dos células hijas se separan y comienza una nueva ronda del ciclo celular en cada una, en la etapa G0. Cuando las células están listas para dividirse, porque el tamaño celular es lo suficientemente grande o porque reciben el estímulo apropiado, [22] activan el mecanismo para entrar en la etapa G1 del ciclo celular y duplican la mayoría de los orgánulos durante la fase S (síntesis), incluido su centrosoma. Por lo tanto, cuando finalice el proceso de división celular, cada célula hija recibirá un juego completo de orgánulos. Al mismo tiempo, durante la fase S todas las células deben duplicar su ADN de manera muy precisa, un proceso denominado replicación del ADN . Una vez finalizada la replicación del ADN, en los eucariotas la molécula de ADN se compacta y condensa, para formar los cromosomas mitóticos , cada uno constituido por dos cromátidas hermanas , que se mantienen unidas por el establecimiento de la cohesión entre ellas; Cada cromátida es una molécula completa de ADN, unida a través de microtúbulos a uno de los dos centrosomas de la célula en división, ubicados en polos opuestos de la célula. Para evitar la separación prematura de las cromátidas hermanas, la APC/C se mantiene en un estado inactivo unida a diferentes moléculas, que forman parte de un mecanismo complejo denominado punto de control del ensamblaje del huso .

Mecanismo de cohesión de las cromátidas hermanas

No está claro cómo el anillo de cohesión une a las cromátidas hermanas. Hay dos escenarios posibles:

  1. Las subunidades de cohesina se unen a cada cromátida hermana y forman un puente entre las dos.
  2. Como la cohesina tiene una estructura de anillo, es capaz de rodear ambas cromátidas hermanas.

La evidencia actual sugiere que el segundo escenario es el más probable. Las proteínas que son esenciales para la cohesión de las cromátidas hermanas, como Smc3 y Scc1, no regulan la formación de enlaces covalentes entre la cohesina y el ADN, lo que indica que la interacción del ADN no es suficiente para la cohesión. [11] Además, alterar la estructura del anillo de la cohesina a través de la escisión de Smc3 o Scc1 desencadena la segregación prematura de las cromátidas hermanas in vivo. [23] Esto demuestra que la estructura del anillo es importante para la función de la cohesina.

Los primeros estudios sugirieron varias formas en las que la cohesina puede atrapar el ADN, [24] incluyendo como un monómero que mantiene unidos a ambos homólogos, y un modelo de "esposas" donde dos complejos de cohesina entrelazados sostienen cada uno una cromátida hermana. Si bien algunos estudios apoyan la idea de un modelo de esposas, [24] el modelo es inconsistente con una serie de observaciones experimentales, [25] y generalmente se considera que atrapa la cromatina como un monómero.

Aunque la hipótesis del anillo parece ser válida, todavía hay dudas sobre la cantidad de anillos necesarios para mantener unidas a las cromátidas hermanas. Una posibilidad es que un anillo rodee a las dos cromátidas. Otra posibilidad implica la creación de un dímero en el que cada anillo rodea a una cromátida hermana. Los dos anillos están conectados entre sí a través de la formación de un puente que mantiene unidas a las dos cromátidas hermanas.

La topología y estructura de estas subunidades se ha caracterizado mejor en la levadura en ciernes, [26] [27] pero la conservación de la secuencia de estas proteínas y las observaciones bioquímicas y microscópicas electrónicas implican que los complejos de cohesión en otras especies son muy similares en su estructura, [1].

El complejo de cohesión se establece durante las etapas iniciales de la fase S. Los complejos se asocian con los cromosomas antes de que se produzca la replicación del ADN. Una vez que las células comienzan a replicar su ADN, los anillos de cohesión se cierran y unen las cromátidas hermanas. [11] Los complejos de cohesión deben estar presentes durante la fase S para que se produzca la cohesión. Sin embargo, no está claro cómo se carga la cohesión en los cromosomas durante G1 . Hasta el momento, se han propuesto dos hipótesis:

  1. El dominio ATPasa de las proteínas SMC interactúa con el ADN y esta interacción media inicialmente la carga de los complejos de cohesión en los cromosomas.
  2. Varias proteínas ayudan en el proceso de carga. Por ejemplo, tanto Scc2 como Scc4 son necesarias para que la cohesina se cargue en la levadura en ciernes.

Localización de los anillos de cohesión

Se considera que la unión de la cohesina a lo largo del ADN cromosómico es dinámica y su ubicación cambia en función de la transcripción genética, la secuencia de ADN específica y la presencia de proteínas asociadas a los cromosomas. Existen tres escenarios posibles:

  1. La ubicación de la cohesina está influenciada por la orientación de los genes vecinos y se ubica con mayor frecuencia en áreas de transcripción convergente. La orientación de los genes depende de la dirección de la transcripción y puede ser de tres tipos: cabeza con cabeza, cabeza con cola y cola con cola. La configuración cola con cola da como resultado la convergencia de la maquinaria de transcripción. Una hipótesis afirma que la ARN polimerasa “empuja” la cohesina a lo largo del ADN, haciendo que se mueva hacia la dirección de las ARN polimerasas. Al cambiar el patrón de transcripción de los genes, cambia la ubicación de la cohesina, lo que indica que la localización de la cohesina puede depender de la transcripción. [28]
  2. En otro modelo, la extrusión de bucles de cromatina es impulsada por el superenrollamiento generado por la transcripción, lo que garantiza también que la cohesina se reubica rápidamente y los bucles crecen a una velocidad razonable y en una buena dirección. Además, el mecanismo de extrusión de bucles impulsado por el superenrollamiento es coherente con explicaciones anteriores que proponen por qué los dominios de asociación topológica (TAD) flanqueados por sitios de unión CTCF convergentes forman bucles de cromatina más estables que los TAD flanqueados por sitios de unión CTCF divergentes. En este modelo, el superenrollamiento también estimula los contactos del promotor potenciador y se propone que la transcripción de eRNA envía la primera ola de superenrollamiento que puede activar la transcripción de ARNm en un TAD determinado. [29]
  3. Se encuentran algunos anillos de cohesión en los brazos cromosómicos que tienen secuencias de ADN ricas en AT, lo que indica que la secuencia de ADN puede ser un factor independiente de la unión de la cohesión. [28]
  4. Los anillos de cohesión, especialmente en la levadura en ciernes , también se encuentran en la región que rodea al centrómero. [28] Dos hipótesis pueden explicar esto: la presencia de ADN heterocromático repetitivo en los centrómeros y la presencia de proteínas asociadas a los cromosomas. Por ejemplo, Schizosaccharomyces pombe tiene múltiples copias de ADN heterocromático específico cuya participación en la unión de cohesión ha sido probada. La levadura en ciernes carece de secuencias repetitivas y, por lo tanto, requiere un mecanismo diferente para la unión de cohesión. La evidencia sugiere que la unión de la cohesión a la región del centrómero de la levadura en ciernes depende de las proteínas asociadas a los cromosomas del cinetocoro que median la asociación de cohesión a las regiones pericéntricas (el cinetocoro es un potenciador de la unión de la cohesión pericéntrica). [30]

Cohesina y CTCF

Muchos bucles de cromatina se forman mediante el llamado mecanismo de extrusión de bucle, cuando el anillo de cohesión se mueve activamente a lo largo de las dos dobles hélices de ADN, translocando una de ellas con respecto a la otra. De este modo, el bucle puede hacerse más pequeño o más grande. El proceso de extrusión del bucle se detiene cuando la cohesión se encuentra con la proteína de cromatina arquitectural CTCF . El sitio CTCF debe estar en una orientación adecuada para detener la cohesión.

Mitosis

Las proteínas cohesinas SMC1β , SMC3 , REC8 y STAG3 parecen participar en la cohesión de las cromátidas hermanas a lo largo del proceso meiótico en los ovocitos humanos . [31] Las proteínas SMC1β, REC8 y STAG3 son cohesinas específicas de la meiosis .

La proteína STAG3 parece ser esencial para la meiosis femenina. Se identificó una mutación homocigótica por desplazamiento del marco de lectura en el gen Stag3 en una gran familia consanguínea con insuficiencia ovárica prematura . [32] Además, los ratones hembra deficientes en STAG3 son estériles y sus ovocitos fetales se detienen en la profase 1 temprana.

Evolución

La estructura y función de las cohesinas se han conservado a lo largo de la evolución. Las proteínas SMC se encuentran en procariotas y se han conservado a lo largo de la evolución. Las espirales de SMC1 y SMC3 se conservan con una divergencia de aminoácidos de menos del 0,5 %. [33]

Importancia clínica

El término "cohesinopatía" se ha utilizado para describir afecciones que afectan al complejo de cohesina. [34] [35] [36]

Estas condiciones incluyen:

Véase también

Referencias

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