Gen y proteína implicados en la enfermedad de Huntington
La huntingtina (Htt) es la proteína codificada en humanos por el gen HTT , también conocido como gen IT15 ("transcripción interesante 15"). [5] La HTT mutada es la causa de la enfermedad de Huntington (HD) y se ha investigado por esta función y también por su participación en el almacenamiento de la memoria a largo plazo. [6]
Su estructura es variable, ya que los numerosos polimorfismos del gen pueden dar lugar a una cantidad variable de residuos de glutamina presentes en la proteína. En su forma salvaje (normal), el locus polimórfico contiene entre 6 y 35 residuos de glutamina. Sin embargo, en individuos afectados por la enfermedad de Huntington (un trastorno genético autosómico dominante ), el locus polimórfico contiene más de 36 residuos de glutamina (la longitud de repetición más alta informada es de aproximadamente 250). [7] Su nombre de uso común se deriva de esta enfermedad; anteriormente, se utilizaba comúnmente la etiqueta IT15 .
La masa de la proteína huntingtina depende en gran medida de la cantidad de residuos de glutamina que tiene; la masa predicha es de alrededor de 350 kDa . En general, se acepta que la huntingtina normal tiene un tamaño de 3144 aminoácidos. No se conoce la función exacta de esta proteína, pero desempeña un papel importante en las células nerviosas . Dentro de las células, la huntingtina puede o no estar involucrada en la señalización, el transporte de materiales, la unión de proteínas y otras estructuras y la protección contra la apoptosis , una forma de muerte celular programada . La proteína huntingtina es necesaria para el desarrollo normal antes del nacimiento . [8] Se expresa en muchos tejidos del cuerpo, y los niveles más altos de expresión se observan en el cerebro.
Gene
El extremo 5' (extremo 5' principal) del gen HTT tiene una secuencia de tres bases de ADN, citosina-adenina-guanina (CAG), que codifican el aminoácido glutamina , que se repite varias veces. Esta región se denomina repetición de trinucleótidos . El recuento habitual de repeticiones de CAG es de entre siete y 35 repeticiones.
El gen HTT se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 4 en la posición 16.3, desde el par de bases 3.074.510 hasta el par de bases 3.243.960. [9]
Proteína
Función
La función de la huntingtina (Htt) no se entiende bien, pero está implicada en el transporte axonal . [10] La huntingtina es esencial para el desarrollo y su ausencia es letal en ratones. [8] La proteína no tiene homología de secuencia con otras proteínas y se expresa en gran medida en neuronas y testículos en humanos y roedores. [11] La huntingtina regula positivamente la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a nivel de transcripción, pero no se ha determinado el mecanismo por el cual la huntingtina regula la expresión genética. [12] A partir de estudios de inmunohistoquímica , microscopía electrónica y fraccionamiento subcelular de la molécula, se ha descubierto que la huntingtina se asocia principalmente con vesículas y microtúbulos . [13] [14] Estos parecen indicar un papel funcional en el anclaje citoesquelético o el transporte de mitocondrias . La proteína Htt está involucrada en el tráfico de vesículas ya que interactúa con HIP1, una proteína de unión a clatrina , para mediar la endocitosis , el tráfico de materiales hacia una célula. [15] [16] También se ha demostrado que la huntingtina tiene un papel en el establecimiento de la polaridad epitelial a través de su interacción con RAB11A . [17]
Interacciones
Se ha descubierto que la huntingtina interactúa directamente con al menos otras 19 proteínas , de las cuales seis se utilizan para la transcripción, cuatro para el transporte, tres para la señalización celular y otras seis de función desconocida (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 y CGI-125). [18] Se han encontrado más de 100 proteínas interactuantes, como la proteína 1 asociada a la huntingtina (HAP1) y la proteína 1 que interactúa con la huntingtina (HIP1), que normalmente se encontraron mediante un cribado de dos híbridos y se confirmaron mediante inmunoprecipitación . [19] [20]
También se ha demostrado que la huntingtina interactúa con:
Disfunción mitocondrial
La huntingtina es una proteína de andamiaje en el complejo de respuesta al daño oxidativo del ADN ATM . La huntingtina mutante (mHtt) desempeña un papel clave en la disfunción mitocondrial que implica la inhibición del transporte de electrones mitocondriales , niveles más altos de especies reactivas de oxígeno y un mayor estrés oxidativo . [32] [33] La promoción del daño oxidativo al ADN puede contribuir a la patología de la enfermedad de Huntington . [34]
Importancia clínica
La enfermedad de Huntington (EH) es causada por una forma mutada del gen huntingtina, donde un exceso de repeticiones CAG (más de 36) da como resultado la formación de una proteína inestable. [35] Estas repeticiones expandidas conducen a la producción de una proteína huntingtina que contiene un tracto de poliglutamina anormalmente largo en el extremo N-terminal. Esto la convierte en parte de una clase de trastornos neurodegenerativos conocidos como trastornos de repetición de trinucleótidos o trastornos de poliglutamina. La secuencia clave que se encuentra en la enfermedad de Huntington es una expansión de repetición de trinucleótidos de residuos de glutamina que comienza en el aminoácido 18. En individuos no afectados, esto contiene entre 9 y 35 residuos de glutamina sin efectos adversos. [5] Sin embargo, 36 o más residuos producen una forma mutante errónea de Htt, (mHtt). Se encuentra una penetrancia reducida en los recuentos 36-39. [36]
Las enzimas de la célula suelen cortar esta proteína alargada en fragmentos. Los fragmentos de proteína forman grumos anormales, conocidos como inclusiones intranucleares neuronales (NII), dentro de las células nerviosas, y pueden atraer otras proteínas normales hacia los grumos. Se pensaba que la presencia característica de estos grumos en los pacientes contribuía al desarrollo de la enfermedad de Huntington. [37] Sin embargo, investigaciones posteriores plantearon preguntas sobre el papel de las inclusiones (grumos) al demostrar que la presencia de NII visibles prolongaba la vida de las neuronas y actuaba para reducir la huntingtina mutante intracelular en las neuronas vecinas. [38] Un factor de confusión es que ahora se reconoce que la proteína mutante forma diferentes tipos de agregados, incluidos depósitos de proteína que son demasiado pequeños para ser reconocidos como depósitos visibles en los estudios mencionados anteriormente. [39] La probabilidad de muerte neuronal sigue siendo difícil de predecir. Es probable que varios factores sean importantes, entre ellos: (1) la longitud de las repeticiones CAG en el gen huntingtina y (2) la exposición de la neurona a la proteína huntingtina mutante intracelular difusa. Las NII (agrupaciones de proteínas) pueden ser útiles como mecanismo de afrontamiento (y no simplemente como mecanismo patogénico) para detener la muerte neuronal al disminuir la cantidad de huntingtina difusa. [40] Es particularmente probable que este proceso ocurra principalmente en el cuerpo estriado (una parte del cerebro que coordina el movimiento) y en la corteza frontal (una parte del cerebro que controla el pensamiento y las emociones).
Las personas con entre 36 y 40 repeticiones de CAG pueden o no desarrollar los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington, mientras que las personas con más de 40 repeticiones desarrollarán el trastorno durante una vida normal. Cuando hay más de 60 repeticiones de CAG, la persona desarrolla una forma grave de la EH conocida como EH juvenil . Por lo tanto, el número de repeticiones de CAG (la secuencia que codifica el aminoácido glutamina) influye en la edad de aparición de la enfermedad. No se ha diagnosticado ningún caso de EH con un recuento inferior a 36. [36]
A medida que el gen alterado se transmite de una generación a la siguiente, el tamaño de la expansión de repeticiones CAG puede cambiar; a menudo aumenta de tamaño, especialmente cuando se hereda del padre. No se ha informado de que personas con 28 a 35 repeticiones CAG desarrollen el trastorno, pero sus hijos corren el riesgo de padecer la enfermedad si la expansión de repeticiones aumenta.
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