Fingolimod , vendido bajo la marca Gilenya , es un medicamento inmunomodulador que se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple . [3] Fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato , que secuestra linfocitos en los ganglios linfáticos, evitando que contribuyan a una reacción autoinmune. Se ha informado que reduce la tasa de recaídas en la esclerosis múltiple remitente-recurrente a aproximadamente la mitad en un período de dos años. [4]
Fingolimod se utiliza en el tratamiento de la forma recurrente de esclerosis múltiple . Su efecto en personas con esclerosis múltiple primaria progresiva no está claro. También se puede utilizar en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica . [3]
Los efectos secundarios más comunes de fingolimod han sido resfriados, dolor de cabeza [ vago ] , [5] aumento de la transferencia de gamma-glutamil (≤15%), diarrea (13%), náuseas (13%), dolor abdominal (11%) [ 5] y fatiga. Se han notificado algunos casos de cáncer de piel, que también se han notificado en pacientes que toman natalizumab (Tysabri), un fármaco aprobado para la esclerosis múltiple. [6] Fingolimod también se ha asociado con infecciones potencialmente fatales, bradicardia y, en 2009, un caso de encefalitis focal hemorrágica , una inflamación del cerebro con sangrado. [7] Dos personas murieron: una debido a una infección por herpes cerebral y una segunda debido a herpes zóster . No está claro si la droga fue la responsable de los hechos. [8] También se habían producido al menos tres casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva hasta 2015. [9]
También se sabe que fingolimod causa edema macular , lo que resulta en una disminución de la visión. [10] [11] Por lo tanto, se requieren exámenes oculares de vigilancia frecuentes mientras se toma este medicamento.
En los Estados Unidos, fingolimod debe dispensarse con una guía de medicamentos que contiene información importante sobre sus usos y riesgos. [12] Los riesgos graves incluyen la disminución de la frecuencia cardíaca, especialmente después de la primera dosis. [12] Fingolimod puede aumentar el riesgo de infecciones graves. [12] Los pacientes deben ser monitoreados para detectar infecciones durante el tratamiento y durante dos meses después de la interrupción del tratamiento. [12] Se ha informado de una rara infección cerebral que generalmente provoca la muerte o una discapacidad grave, llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), en pacientes tratados con el medicamento. [12] Los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva generalmente ocurren en pacientes con sistemas inmunológicos debilitados. [12] Fingolimod puede causar problemas de visión. [12] Puede aumentar el riesgo de inflamación y estrechamiento de los vasos sanguíneos del cerebro (síndrome de encefalopatía posterior reversible). [12] Otros riesgos graves incluyen problemas respiratorios, lesiones hepáticas, aumento de la presión arterial y cáncer de piel. [12] Fingolimod puede causar daño al feto en desarrollo; Los profesionales de la salud deben informar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto y utilizar métodos anticonceptivos eficaces. [12]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) declaró que el medicamento para la esclerosis múltiple fingolimod (Gilenya) no debe utilizarse en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad de tener hijos que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz. [13]
Se deriva de la miriocina (ISP-1), un metabolito del hongo Isaria sinclairii . Es un análogo estructural de la esfingosina y es fosforilado por las esfingosina quinasas en la célula (lo más importante es la esfingosina quinasa 2). [14] [15] [16] Se cree que la biología molecular del fosfofingolimod reside en su actividad en uno de los cinco receptores de esfingosina-1-fosfato, S1PR1 . [17] El fosfofingolimod provoca la internalización de los receptores S1P, que secuestran los linfocitos en los ganglios linfáticos, impidiendo que se desplacen al sistema nervioso central y provocando una recaída de la esclerosis múltiple .
La fracción no fosforilada de fingolimod, que es la forma predominante del fármaco en el organismo, también es una molécula activa. El fingolimod no fosforilado altera la capacidad de las células T CD8 citotóxicas para matar sus células diana mediante un mecanismo diferente, que involucra la vía del ácido araquidónico, que no está relacionada con los receptores de fosfato de esfingosina. [18] Esto tiene implicaciones tanto para aumentar la susceptibilidad a las infecciones virales como para mejorar la eficacia terapéutica en la esclerosis múltiple. [18]
Además, fingolimod cambia los macrófagos a un fenotipo antiinflamatorio M2. Modula su proliferación, morfología y liberación de citoquinas mediante la inhibición del canal catiónico potencial del receptor transitorio, subfamilia M, miembro 7. ( TRPM7 ). [19]
Finalmente, también se ha descubierto que fingolimod tiene otras funciones y objetivos moleculares. Se ha informado que fingolimod es un antagonista de los receptores de cannabinoides , [20] un inhibidor de cPLA2 [21] y un inhibidor de la ceramida sintasa . [22] [23] También se ha informado que estimula el proceso de reparación de las células gliales y las células precursoras gliales después de una lesión. [24]
Sintetizado por primera vez en 1992 por Yoshitomi Pharmaceuticals , el fingolimod se derivó de un producto natural inmunosupresor, la miriocina (ISP-I), mediante modificación química. La miriocina se aisló del caldo de cultivo, un tipo de hongo entomopatógeno ( Isaria sinclairii ) que era una panacea de eterna juventud en la medicina tradicional china. [25] Al mostrar resultados positivos tanto en la detección in vitro (reacción de linfocitos mixtos) como en la detección in vivo (prolongación del tiempo de supervivencia del injerto de piel de rata ), la miriocina se modificó mediante una serie de pasos para producir fingolimod, cuyo nombre en código en ese momento era FTY720. [26] Una revisión reciente destaca los métodos sintéticos, el modo de acción y las posibles aplicaciones de esta molécula. [27] Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) sobre homólogos de miriocina y derivados parcialmente sintéticos mostraron que la configuración en el carbono que contiene el grupo 3-hidroxi o la 14-cetona, el doble enlace 6 y el grupo 4-hidroxi no eran importante por su actividad y la simplificación de la estructura de ISP-I se realizó en un intento de reducir la toxicidad y mejorar la capacidad del fármaco. [25]
La eliminación de las funcionalidades de las cadenas laterales y la eliminación de los centros quirales fue parte del proceso de simplificación y se generó un compuesto intermedio (ISP-I-28) con el ácido carboxílico de la miriocina transformado en un grupo hidroximetilo. Se descubrió que ISP-I-28 era menos tóxico y más eficaz para prolongar el tiempo de aloinjerto de piel de rata que ISP-1.
En septiembre de 2010, fingolimod se convirtió en el primer fármaco modificador de la enfermedad oral aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para reducir las recaídas y retrasar la progresión de la discapacidad en pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple. [28] [29] En abril de 2011, Novartis dijo que el medicamento estaría disponible en las farmacias canadienses. [30] [31] En marzo de 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó el medicamento para su uso en la Unión Europea. [32]
En 2016, una revisión sistemática concluyó que el tratamiento de personas con esclerosis múltiple remitente-recurrente es eficaz para reducir la probabilidad de recaídas inflamatorias agudas , con un efecto potencialmente pequeño o nulo sobre la progresión de la discapacidad, en comparación con el placebo . [33] El perfil riesgo/beneficio en comparación con otras terapias modificadoras de la enfermedad no está claro debido a la falta de comparaciones directas. [33]
En diciembre de 2019, se aprobó fingolimod genérico en los Estados Unidos para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple en adultos. [12] La FDA otorgó aprobaciones de aplicaciones genéricas de fingolimod a HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited y Sun Pharmaceutical Industries Limited. [12]
El 19 de julio de 2019, fingolimod recibió aprobación rápida para su uso en China. [34]
En 2015, después de una impugnación en la Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU. por parte de un competidor genérico, la oficina de patentes anuló las reclamaciones de patentes de Novartis afirmando que eran obvias. Novartis apeló y el circuito federal confirmó la decisión de la oficina de patentes en abril de 2017, lo que deja una alta probabilidad de que los genéricos lleguen al mercado en 2019. [35]
En enero de 2020, un panel de jueces del Tribunal de Apelaciones del Circuito Federal cuestionó la validez de la última patente del libro naranja que quedaba que protegía a Gilenya. [36]
En octubre de 2022, la Corte Suprema rechazó una solicitud de Novartis para bloquear el lanzamiento de versiones genéricas de Gilenya en Estados Unidos. [37] [38]
En abril de 2023, la Corte Suprema de Estados Unidos se negó a escuchar la solicitud de Novartis de reactivar una patente clave sobre Gilenya que había sido invalidada por un tribunal inferior. [39]
Se están realizando ensayos clínicos para prevenir el dolor neuropático en pacientes con cáncer de mama tratados con paclitaxel . [40] Recientemente, la molécula de fingolimod se ha incorporado en vehículos de administración de ARNm para aumentar la focalización de los linfocitos que expresan el receptor S1P1 en modelos preclínicos. [41]
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